Cell正刊：真菌来源的纤维二糖代谢通路为T细胞提供能量以绕过瘤内葡萄糖竞争

实体瘤 harbors 免疫抑制微环境，通过大量消耗葡萄糖来抑制肿瘤浸润淋巴细胞。我们试图通过为T细胞提供专属燃料来源来恢复其功能。葡萄糖二糖纤维二糖是纤维素的构建单元，含有β-1,4-糖苷键，动物（或其肿瘤）无法水解，但真菌和微生物已进化出将纤维二糖分解为可利用葡萄糖的酶。我们为小鼠T细胞和人类嵌合抗原受体T细胞装备了两种源自真菌的蛋白质，使其能够导入和水解纤维二糖，并证明在葡萄糖缺乏时补充纤维二糖可恢复关键的抗肿瘤T细胞功能：活力、增殖、细胞因子产生和细胞毒性杀伤。装备了纤维二糖代谢能力的T细胞可抑制肿瘤生长并延长生存期。提供对天然二糖的独家访问权可增强癌症免疫疗法。这种方法可用于解答关于许多细胞类型、生物过程和疾病中葡萄糖代谢的问题。

葡萄糖是细胞生物能量学的关键燃料，也是合成代谢途径中生物合成前体的主要来源。受到抗原刺激后，CD8+T细胞广泛地重新编程其代谢，并强烈启动有氧糖酵解，以支持细胞毒性T细胞所需的各种功能，包括存活、增殖、细胞因子产生和细胞毒性。实体瘤微环境中发现异常低的葡萄糖浓度，因为与起源组织相比，癌细胞消耗葡萄糖的速率很高。肿瘤微环境中对葡萄糖的竞争导致T细胞效应功能受阻，从而促进癌症进展。我们假设，如果为肿瘤浸润淋巴细胞提供癌细胞无法获得的"专属"葡萄糖来源，它们可以被激活，从而更有效地发挥清除肿瘤的作用。

纤维二糖是构成纤维素的葡萄糖二糖，在植物物质中含量丰富，具有作为碳源和能源的巨大潜力，但由于两个主要原因，它在动物细胞中对分解代谢过程保持惰性。首先，后生动物的糖运输主要限于单糖。其次，连接纤维二糖中葡萄糖分子的β-1,4-糖苷键不能被哺乳动物糖苷水解酶有效水解。另一方面，纤维二糖的运输和水解可以在纤维素分解微生物（如真菌和细菌）中有效进行。因此，纤维二糖可以为工程化T细胞提供专属的葡萄糖来源，因为它对肿瘤是不可及的。

在此，我们报道了在原始小鼠和人类T细胞中异源表达来自粗糙脉孢菌的纤维二糖转运蛋白和β-葡萄糖苷酶，使它们能够强效分解纤维二糖，从而将T细胞从葡萄糖剥夺中拯救出来。我们证明肿瘤细胞缺乏利用纤维二糖的能力，使得这种营养物质能够专门支持T细胞的代谢。我们展示了使工程化T细胞能够克服肿瘤微环境中的葡萄糖限制可以增强它们清除肿瘤的能力。最后，我们证明这种能力可以与人类CAR-T细胞结合，以增强在低葡萄糖环境中的效应功能和杀死肿瘤细胞的能力。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.015