Advanced Science | 胱天冬酶-3/GSDME 介导的滋养层细胞热剥蚀和互惠巨噬细胞极化导致早发性子痫前期的炎症

早发性子痫前期（EOPE）与过度凋亡和炎症有关，但这些过程之间的机制联系仍是谜团。本研究报告 EOPE 患者早期孕期循环促凋亡蛋白升高，同时 EOPE 胎盘 CASP3 活化和 GSDME 切割。利用多种滋养层细胞系，我们证明了高度表达 GSDME 的滋养层细胞从凋亡转变为依赖 CASP3 的焦凋亡，从而驱动炎症。值得注意的是，热芽滋养层细胞进一步诱导胎盘绒毛类器官内的促炎巨噬细胞极化，建立一个反馈回路，增强滋养层细胞热剥作用和滋养层细胞-巨噬细胞组合中的炎症反应。在体内，CASP3-GSDME 介导的滋养层细胞热剥蚀在野生型孕妇小鼠中会引起全身性炎症，但在 Gsdme −/−小鼠中则无此影响。对 EOPE 预防药物的筛选显示，维生素 D 是滋养层细胞中 GSDME 活化和热剥作用的抑制因子。我们的共同研究结果确立了 CASP3–GSDME 介导的缓慢性减少作为 EOPE 中细胞凋亡与炎症之间的机制性联系。

在早期子痫前期（EOPE）的复杂病理机制中，凋亡与炎症之间的联系一直未能得到明确阐明。近日，一项研究通过对临床样本、多种滋养细胞模型以及动物实验的系统分析，揭示了CASP3/GSDME介导的滋养细胞焦亡及其与巨噬细胞极化之间的相互作用，是驱动EOPE胎盘及全身炎症的关键分子环路。

研究团队首先在EOPE患者的胎盘组织中发现，CASP3的活化与GSDME的裂解水平显著升高。进一步分析早孕期（孕12-16周）血浆蛋白质组学数据，发现凋亡相关蛋白BAX、CASP3等在后来发展为EOPE的孕妇中已提前升高，提示过度凋亡是EOPE发病的早期事件。

为了验证过度凋亡如何触发炎症，研究在多种滋养细胞系及原代滋养细胞中采用凋亡诱导剂（TNFα与SM164联用）进行干预。结果发现，当凋亡信号持续增强时，本应走向凋亡的滋养细胞，其死亡模式发生了关键转变：活化的CASP3对GSDME进行切割，导致细胞转向焦亡。焦亡细胞表现出典型的肿胀、膜破裂形态，并释放LDH、损伤相关分子模式蛋白HMGB1以及促炎细胞因子IL-1β和IL-18。这一过程在敲低GSDME或被CASP3抑制剂Z-DEVD-FMK阻断后显著减弱，证实了CASP3/GSDME轴的核心地位。

更重要的是，研究构建了高度模拟体内微环境的胎盘绒毛类器官模型。当类器官中的滋养细胞发生焦亡时，其释放的炎性因子会驱动共培养的巨噬细胞向促炎表型极化，表现为iNOS表达升高而CD163表达降低。反之，这些被极化的促炎巨噬细胞又能进一步加剧滋养细胞的焦亡，从而在胎盘局部形成一个自我放大的炎症正反馈环路。

体内实验为此机制提供了有力佐证。在孕早期小鼠中注射TNFα与SM164，可成功模拟出胎盘滋养细胞CASP3/GSDME通路的活化、巨噬细胞的促炎极化以及血清IL-1β和IL-18水平的系统性升高。而在GSDME基因敲除小鼠中，尽管CASP3仍被激活，但胎盘巨噬细胞的表型转换和全身炎症反应均被显著抑制，明确了GSDME介导的胎盘局部焦亡是引发全身炎症的关键环节。

基于上述机制，研究团队对几种潜在的子痫前期预防药物进行了筛选。值得注意的是，维生素D预处理能有效抑制T/S诱导的GSDME裂解和焦亡表型，而GLP-1类似物、阿司匹林和二甲双胍在此模型中未显示出同等效果。这提示对于存在CASP3/GSDME通路过度活化的EOPE高危人群，维生素D可能是一种具有潜力的靶向干预策略。

这项研究系统性地阐明了EOPE中连接凋亡与炎症的缺失环节：过度凋亡信号通过激活CASP3，切割滋养细胞高表达的GSDME，将细胞死亡模式切换为焦亡；焦亡释放的炎性介质驱动胎盘巨噬细胞向促炎表型极化，而极化后的巨噬细胞又反向加剧滋养细胞焦亡，形成恶性循环，最终导致局部及全身炎症失控。该发现不仅深化了对EOPE发病机理的理解，也为开发以CASP3/GSDME通路为靶点的新型预防与治疗策略提供了重要的理论依据。未来，针对特定生物标志物人群的大规模临床试验，将有助于验证维生素D等干预手段的临床转化价值。

参考文献：

DOI: 10.1002/advs.202516948