ACS Nano | 异质磁共振纳米探针辅助肝纤维化三维重建及级联治疗

肝纤维化是一种慢性、进展性的肝病，可能导致不可逆的肝硬化和肝细胞癌。然而，肝纤维化的早期准确诊断仍是临床研究中的难题。本研究开发了钆-钯纳米簇，结合脱啰肽（L10）和葡萄糖氧化酶（GOx）移植（GPPGL），用于准确肝纤维化分期及协同抗纤维化治疗。L10 对胶原蛋白 I 具有强烈亲和力，可以介导该纳米平台靶向肝纤维化区域，使其在肝脏中积累得更强。因此，GPPGL 具有磁共振成像（MRI）对比增强能力，可以精确地分级肝纤维化的不同程度。随后，进一步对 MRI 图像进行三维重建和直方图特征分析，定量和定性地分析肝纤维化程度。GOx 具有高葡萄糖消耗，可以级联反应增强纳米平台的过氧化物酶样活性。GPPGL 的系统递送可协同抑制肝星状细胞的活化，减少其胶原蛋白生成，通过缓解肝纤维化缺氧、诱导铁坏死和实现饥饿治疗。在组织学和血液学检查中均未观察到显著副作用。因此，GPPGL 在实现肝纤维化分期准确和协同抗纤维化治疗方面具有前景。

近期，一项关于肝纤维化诊疗的研究取得了重要进展，研究团队开发了一种新型异质性磁共振纳米探针，名为GPPGL，该探针能够实现肝纤维化的精准分期与级联治疗，为这一慢性肝病的早期诊断与有效干预提供了新思路。

肝纤维化是多种慢性肝病发展的共同病理过程，若不及时干预，可进展为肝硬化甚至肝癌。目前，肝穿刺活检仍是诊断金标准，但其有创性、取样误差及无法重复监测等局限，促使学界探索无创、精准的替代方案。该研究构建的GPPGL纳米探针，以钆-钯纳米簇为核心，表面修饰了具有胶原I高亲和力的十肽L10以及葡萄糖氧化酶。L10能引导探针特异性地富集于纤维化区域的胶原I，实现靶向递送；同时，探针具备优异的磁共振成像对比增强能力，其纵向弛豫率显著高于临床常用对比剂，能在MRI图像上清晰显示纤维化程度差异。

为实现更客观的分期评估，研究进一步采用了三维重建技术与基于直方图的影像特征分析。通过整合多层二维MRI图像，三维重建能全景式呈现肝内纤维化病灶的空间分布，有效避免因病灶异质性导致的分期偏差。对重建后的图像进行全肝体积直方图分析，可提取出与纤维化阶段显著相关的定量参数，其中中位数值与天狼星红染色阳性面积高度相关，为肝纤维化无创分期提供了稳定、可量化的影像学生物标志物。

除了诊断功能，GPPGL还是一个集成的治疗平台。其负载的葡萄糖氧化酶可消耗葡萄糖，联合纳米簇自身的类过氧化氢酶和类过氧化物酶活性，能在病灶处发生级联反应，一方面催化产生氧气改善纤维化缺氧微环境，另一方面生成活性氧诱导肝星状细胞铁死亡。这种通过缓解缺氧、诱导铁死亡及饥饿治疗的多机制协同策略，能有效抑制肝星状细胞的活化与胶原蛋白生成，从而逆转纤维化进程。动物实验表明，GPPGL在两种不同病因诱导的小鼠肝纤维化模型中均表现出良好的抗纤维化效果，且未观察到明显的组织学或血液学副作用。

该纳米探针也展现出良好的生物安全性与代谢特性。体内分布研究证实其主要通过粪便途径有效清除，长期毒性评估未发现主要器官明显损伤或血液指标异常。尽管目前研究已在碳四氯化物和胆管结扎两种小鼠模型中验证了其效能，未来仍需在更多病因模型中进行拓展，并对免疫系统相互作用等长期生物安全性进行更全面评估。总体而言，GPPGL整合了靶向诊断、精准分期与协同治疗三大功能，不仅为肝纤维化的临床管理提供了强有力的工具，其基于胶原I靶向的设计思路，也为肺纤维化、心纤维化等其他纤维化疾病的诊疗带来了广阔的应用前景。

参考消息：

DOI: 10.1021/acsnano.5c17091