Chemical Society Reviews | 核酸纳米技术在肿瘤微环境研究中的应用：从照明到增强免疫治疗的干预

核酸纳米技术因其多项独特特性，包括卓越的可编程性和生物相容性，已成为肿瘤研究中的变革性工具。其合成和化学修饰的简便性、作为核酸和非核酸靶标探针的多功能性，以及与信号放大策略的兼容性，使核酸纳米结构成为生物感测应用的理想对象。迄今为止，核酸纳米技术已成功应用于多个生物尺度的肿瘤生物标志物的精确检测和监测。此外，感官和可调核酸纳米结构的工程技术促进了单细胞层面的突破，推动了肿瘤微环境（TME）的照亮和重编程，从而推动肿瘤诊断和治疗决策的发展。框架核酸（FNAs）在免疫调节方面也展现出希望，为微调癌症免疫治疗中的免疫反应提供了新策略。本综述强调核酸纳米技术在 TME 非侵入性成像和生物标志物分析中的作用，重点介绍提升检测灵敏度和实时监测的创新方法。此外，还讨论了核酸纳米技术在癌症免疫治疗中的优势和潜在应用。通过对这些进展的深入探讨，本综述旨在揭示核酸纳米技术在解读和调节 TME 以提升肿瘤学治疗效果中的关键作用。

近年来，核酸纳米技术凭借其高度的可编程性、良好的生物相容性以及灵活的信号放大能力，已成为肿瘤研究领域的变革性工具。肿瘤微环境是一个由癌细胞、免疫细胞、基质细胞等组成的复杂生态系统，在肿瘤发生、发展和转移过程中起着关键作用。对肿瘤微环境进行精准的解析和调控，对于提升肿瘤诊断与治疗水平具有重要意义。本综述系统梳理了核酸纳米技术在肿瘤微环境研究与免疫治疗干预中的最新进展，从分子成像到免疫调控，展现了该技术如何推动肿瘤研究从“看清”走向“干预”。

在分子成像方面，传统技术如荧光原位杂交和免疫组化虽广泛应用，但往往受限于灵敏度、实时性及多重检测能力。核酸纳米技术通过设计框架核酸、DNA折纸、球形核酸等结构，显著提升了活细胞成像的稳定性与信噪比。例如，基于DNA四面体的纳米探针不仅易于穿透细胞膜，还能高效递送荧光探针，实现对mRNA、miRNA等肿瘤相关RNA的高分辨率实时成像。此外，结合滚环扩增、杂交链式反应等信号放大策略，该技术能够检测极低丰度的生物标志物，为早期肿瘤诊断提供有力工具。

除了RNA，核酸纳米技术在蛋白质、离子、细胞器及代谢物成像中也展现出独特优势。适配体作为一种可与抗体媲美的识别元件，被广泛用于肿瘤特异性蛋白的靶向与成像。DNA纳米机器和DNA酶结构则能响应pH、离子浓度等微环境变化，实现对溶酶体pH、钾离子浓度等关键参数的动态监测。这些技术不仅加深了对肿瘤代谢异常的理解，也为靶向代谢的疗法提供了成像依据。

为进一步提升成像性能，研究人员开发了多种基于核酸纳米技术的信号增强与多维分析方法。例如，通过DNA纳米结构介导的信号放大反应，显著提高了检测灵敏度与速度；结合DNA条形码与序贯成像策略，实现了单细胞水平上千种RNA与蛋白质的高通量空间转录组与蛋白组分析。这些方法将传统的二维图像转化为包含多重生物信息的高维数据集，极大丰富了肿瘤微环境的分子图谱。

在肿瘤免疫治疗领域，核酸纳米技术同样发挥着重要作用。DNA纳米结构可作为疫苗载体，精确共递送抗原与佐剂至淋巴结，并通过调控抗原的空间排布与价态，增强免疫应答。例如，将CpG序列修饰在DNA四面体或折纸结构上，能有效激活Toll样受体9，促进树突状细胞成熟与T细胞活化。此外，适配体被用于模拟或阻断免疫检查点分子，如PD-1/PD-L1，在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果。

更为前沿的是，核酸纳米技术能够通过可编程的DNA逻辑电路与动态纳米结构，实现对免疫细胞行为的精密调控。例如，DNA折纸可作为人工抗原呈递细胞，精确控制T细胞受体与共刺激分子的纳米级间距，从而优化T细胞活化信号。DNA纳米机器人则能响应肿瘤微环境信号，定向释放免疫调节分子，或介导免疫细胞与肿瘤细胞之间的特异性识别与粘附，增强免疫突触形成与杀伤效果。

尽管核酸纳米技术在肿瘤研究中前景广阔，但其临床转化仍面临稳定性、规模化生产、体内递送效率及免疫原性等多重挑战。未来的研究需进一步优化纳米结构的化学修饰与保护策略，提高其在生理环境中的稳定性，并结合人工智能设计、多组学整合与大动物模型验证，推动该技术从实验室走向临床应用。

总体而言，核酸纳米技术为肿瘤微环境的深入解析与精准调控提供了强大平台。它不仅革新了分子成像与诊断方法，也为下一代免疫治疗策略的设计带来了新的可能。随着跨学科合作的不断深入与技术瓶颈的逐步突破，核酸纳米技术有望在肿瘤精准医疗中发挥越来越重要的作用。

参考消息：

DOI: 10.1039/d5cs00602c