Advanced Materials | 慢性心力衰竭的纳米截断策略：普鲁士蓝纳米颗粒通过 CCL2 封存破坏成纤维细胞与免疫的通讯

慢性心力衰竭（HF）仍是全球健康挑战，因为缺乏有效破坏驱动疾病进展的病理性纤维-炎症网络的疗法。虽然当前纳米医学策略常针对孤立细胞类型的细胞内通路，但忽视了 HF 核心的多细胞交互作用。我们开发了可扩展合成的普鲁士蓝（PB）纳米颗粒，选择性截断 CCL2-CCR2 趋化因子轴，这是成纤维细胞-巨噬细胞通讯的关键通路。对小鼠和人类衰竭心脏的单核 RNA 测序识别出一个保守的促纤维炎症心脏成纤维细胞亚群（POSTN hi CCL2 hi），通过分泌 CCL2 招募 CCR2+巨噬细胞。PB 纳米颗粒表现出极高亲和力（K D = 1）。 11 × 10 −10m）对游离 CCL2，通过特定的 C≡N 界面与 CRS1 残基相互作用，诱导其 N 端结构域的构象畸变，从而阻断 CCR2 的结合，这一机制不同于传统纳米材料。尽管在单一培养中效果有限，PB 纳米颗粒在小鼠和转化猪压力过载 HF 模型中显著改善心脏功能和重塑，左心室舒张末期容积减少 56.2%，纤维化减少 40.5%，同时选择性地减少 CCR2+巨噬细胞，无需系统性免疫抑制。该工作依靠可扩展生产（>批 100 克）、长期稳定性和生物安全，确立了针对网络驱动疾病如 HF 的细胞通信靶向纳米医学策略。

图1

PB 纳米颗粒可防止小鼠压力超负荷诱导的心力衰竭。（A）合成 PB 纳米颗粒的扫描电子显微镜图像。（B）TAC 模型中 PB 纳米颗粒预防研究的实验时间表。（C）TAC 后 24 周的 Kaplan–Meier 生存曲线（假手术组：n =32；TAC 组：n=32；TAC+PB 组：n=32）。（D）心脏重构评估：代表性整体心脏形态（上）及 TAC 后 2、5、8 周的左心室重量与胫骨长度比值（LVW/TL；下）（n = 8/组）。（E）超声心动图评估：代表性 E/E’ 图像（上）以及舒张功能（E/E’）、收缩功能（EF%）和心室质量（LV-mass；下）的定量分析（n = 4-7/组）。箭头尖表示 E、A、E’、A’ 峰值。（F）通过 Picrosirius Red（PSR）染色和 Masson 三色染色量化间质/血管周围纤维化（n = 9/组）。（G）通过小麦胚芽凝集素（WGA）染色评估心肌细胞肥大（n = 9/组）。数据以均值 ± 标准差表示。数据通过单因素方差分析（one-way ANOVA）并进行 Tukey 事后检验分析。

总结

慢性心力衰竭的治疗长期聚焦于心肌细胞或免疫细胞内的单一靶点，却忽略了疾病本质是多细胞网络失调。这项发表在《Advanced Materials》上的研究提出了一种“纳米拦截”新思路：用普鲁士蓝纳米颗粒在细胞外直接切断致病信号。团队实现单批次百克级规模合成，纳米粒径约142 nm，表面带近中性电荷，能在生理盐水中稳定存放超过一年。关键在于，普鲁士蓝纳米颗粒不进入细胞，而是通过表面高密度的C≡N基团，以超高的亲和力结合游离的趋化因子CCL2，从源头上阻止成纤维细胞与巨噬细胞之间的异常对话。

借助单核RNA测序和分子动力学模拟，研究锁定了一群表达POSTN和CCL2的致病性成纤维细胞，正是它们通过CCL2-CCR2轴招募炎性巨噬细胞，驱动心衰进展。普鲁士蓝纳米颗粒与CCL2的解离常数低至1.11×10⁻¹⁰ M，能诱导CCL2构象扭曲、使其无法激活受体，从而选择性阻断这一回路。在主动脉缩窄诱导的猪心衰模型中，每周静脉给药可显著改善射血分数、减少心肌纤维化，且对肝肾功能和全身炎症指标无不良影响。当条件性敲除成纤维细胞中的CCL2后，纳米颗粒的治疗效果消失，进一步证实了其靶向特异性。这项研究为基于胞外通讯干扰的纳米疗法提供了临床转化基础。

参考文献：

DOI: 10.1002/adma.202520209