Research|逆转肿瘤干性的DNA纳米治疗新策略，有望克服小细胞肺癌耐药难题

南方医科大学珠江医院张超教授团队及合作者提出了一种全新的DNA纳米药物递送与释放策略。研究团队发现，PRMT1/SOX2信号轴在小细胞肺癌化疗耐药中发挥关键作用。基于这一机制，团队设计并构建了一种可实现时序化药物释放的DNA纳米机器，通过精准靶向耐药肿瘤细胞，先快速释放肿瘤干性抑制剂，再缓慢释放化疗药物顺铂，从而有效逆转肿瘤干性并显著提高化疗敏感性。相关成果以 “A DNA Nanomachine Modulates the Stemness-Associated Signaling Pathways for Overcoming Chemoresistance by Temporally Programming Drug Release” 为题，发表于Research上（Research, 2025 DOI: 10.34133/research.0999）。
Citation: Jie Chen, Xiaodie Li, Qian Chen, Xuyang Zhou, Jialin Zeng, Linlang Guo, Yinan Zhang, Dayong Yang, Chao Zhang. A DNA Nanomachine Modulates the Stemness-Associated Signaling Pathways for Overcoming Chemoresistance by Temporally Programming Drug Release. Research. 2025;8:0999.DOI:10.34133/research.0999
01研究背景
化疗耐药是导致肿瘤临床治疗失败的主要原因，常伴随肿瘤侵袭增强、远处转移及不良预后。其发生不仅与药物递送效率受限有关，更受到肿瘤细胞内在信号网络调控的多种生物学特性影响。其中，肿瘤干性因其维持肿瘤自我更新和分化潜能的能力，被认为是驱动化疗耐药和肿瘤复发的关键因素，但其分子调控机制及有效干预策略仍有待深入研究。
02研究进展
张超教授团队及合作者系统揭示了PRMT1在小细胞肺癌中的关键作用。研究发现，PRMT1在耐药小细胞肺癌细胞中显著高表达，并与患者不良预后密切相关。机制研究表明，PRMT1通过激活SOX2介导的肿瘤干性促进化疗耐药；抑制PRMT1可显著降低肿瘤干性并增强顺铂治疗敏感性，从而明确了PRMT1–SOX2信号轴作为耐药驱动通路及潜在治疗靶点的重要价值。
基于上述机制，研究团队构建了一种靶向耐药肿瘤细胞的DNA纳米递送体系，同时负载PRMT1抑制剂DCLX069和化疗药物顺铂。该体系可在肿瘤细胞内实现“先释放DCLX069、后释放顺铂”的程序化给药模式，先行削弱肿瘤干性，再增强化疗杀伤效应，并在体内外实验中均表现出优异的肿瘤靶向能力。
体内外实验结果显示，该DNA纳米载药体系可显著逆转小细胞肺癌化疗耐药并有效抑制肿瘤生长。同时，相较于常规静脉给药方式，该体系显著降低了顺铂相关的血液毒性和肾脏毒性，且未引发明显免疫反应，展现出良好的生物安全性和临床转化潜力。
03未来展望
基于DNA高度可编程性的纳米治疗策略有望进一步拓展至更多耐药肿瘤类型，并实现多靶点、个体化的精准治疗。通过优化结构设计、给药方案及规模化制备工艺，该DNA纳米体系有望推动化疗增敏策略向临床转化，为克服肿瘤耐药提供新的解决思路。