Advanced Materials | 非工程化的生理调控纳米囊泡通过双通路 T 细胞激活增强抗肿瘤免疫反应

癌症疫苗的治疗效果关键依赖于 CD8 + T 细胞介导的抗肿瘤免疫，但由于 T 细胞激活不足，其疗效受到限制。受细胞生理状态与免疫调节功能密切相互作用的启发，我们提出了 ASCENT 平台，将活化血小板和衰老肿瘤细胞产生的纳米囊泡与自然共呈抗原和共刺激分子整合，从而实现双通路 T 细胞激活。具体来说，衰老肿瘤细胞通过上调的主要组织相容性复合体 I（MHC-I）分子促进抗原呈递，而活化血小板则增加 CD40L 和 OX40L 的表面表达，从而增强免疫激活。因此，无需基因或化学工程，ASCENT 能够通过抗原自呈和树突状细胞介导的抗原递交，有效刺激 CD8 + T 细胞，最终引发强健的免疫反应。这种非工程化、生理调控的纳米疫苗展现出广谱抗肿瘤活性，同时诱导持久的系统免疫记忆，有效抑制肿瘤复发和转移。总体而言，ASCENT 纳米疫苗为理性疫苗设计提供了新视角，强调了在强化癌症免疫治疗中，直接和间接 T 细胞激活的重要性。

该研究以题为“Non-Engineered Physiologically Modulated Nanovesicles Augment Antitumor Immune Responses via Dual-Pathway T Cell Activation”发表在Advanced Materials上。

图1

生理调控型 ASCENT 介导双通路 T 细胞活化的原理示意图。(a) 由衰老肿瘤细胞衍生人工纳米囊泡与活化血小板融合制备 ASCENT。ASCENT 不仅因衰老肿瘤细胞增强抗原呈递而具备强效免疫原性，还可借助活化血小板提升共刺激分子（CD40L 与 OX40L）的表达水平。(b) ASCENT 通过直接刺激与树突状细胞（DC）介导的间接刺激双重途径激活 T 细胞。具体而言，ASCENT 通过增多的抗原 - 肿瘤细胞主要组织相容性复合体 I 类分子复合物，辅以 OX40L 共刺激信号上调，直接激活 CD8⁺T 细胞。在 CD8⁺T 细胞间接活化途径中，ASCENT 通过 CD40/CD40L 通路刺激树突状细胞成熟，并经由肿瘤细胞源性 MHC-I 与树突状细胞源性 MHC-I 进一步增强其抗原交叉呈递能力。随后，抗原特异性 T 细胞浸润至肿瘤组织，实现对肿瘤细胞的高效清除。tMHC-I：肿瘤细胞源性主要组织相容性复合体 I 类分子；Ag-tMHC-I：抗原 - 肿瘤细胞源性 MHC-I 复合物；dMHC-I：树突状细胞源性主要组织相容性复合体 I 类分子；imDCs：未成熟树突状细胞；mDCs：成熟树突状细胞。

该研究针对癌症疫苗中T细胞激活不足的瓶颈，从细胞生理状态与免疫功能的天然联系中获得启发，设计了一种无需基因或化学改造的纳米囊泡平台。将活化血小板与衰老肿瘤细胞来源的囊泡整合，利用衰老肿瘤细胞上调的MHC-I提供抗原信号，同时借助活化血小板表面高表达的CD40L和OX40L提供共刺激信号，实现抗原直接呈递与树突状细胞交叉呈递双通路协同，高效激活CD8+ T细胞，增强抗肿瘤免疫。

这种非工程化纳米疫苗展现出广谱抗肿瘤活性，可诱导持久的系统性免疫记忆，有效抑制肿瘤复发和转移。它从理念上拓展了理性疫苗设计思路，强调同步调动直接与间接抗原呈递通路对强化T细胞应答的关键作用，也表明充分利用细胞的生理调控特性，即可构建简洁高效的免疫治疗制剂，为下一代癌症疫苗的研发提供了新的范式。

参考文献：

DOI: 10.1002/adma.73231