Advanced Drug Delivery Reviews | PROTAC 在中枢神经系统治疗中的挑战与传递策略

中枢神经系统（CNS）疾病，尤其是神经退行性疾病（NDs），如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的药物开发面临巨大挑战。虽然蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）通过重新定义靶点结合机制代表了一种范式转变的模式，但其临床转化仍受限于血脑屏障（BBB）通透性有限和药物动力学表现不佳。近年来，多种针对 CNS 的递送策略涌现，推动 PROTAC 研究朝着可转化的治疗潜力发展。本综述强调了非侵入性 BBB 穿透递送系统的最新进展与持续挑战，包括病毒载体、工程外泌体、功能化纳米载体和细胞膜衍生仿生载体，特别强调鼻腔给药作为直接进入大脑的途径。理性分子工程的同步进展，包括 E3 连接酶选择、连接子极性和刚性调制，以及靶标结合配体的优化，进一步提升了 PROTAC 的药物样状性和 BBB 运输效率。当前基于 CNS 导向的 PROTAC 设计日益融入细胞穿透肽、纳米颗粒和前药配方，以平衡稳定性、选择性和脑暴露。未来的先进 PROTAC 递送平台需要集成多功能纳米载体与合理结构优化，以增强 BBB 通透性。进一步的人工智能加速分子设计和靶向蛋白质降解技术为解决难以伪装的 CNS 靶点提供了新途径。

图1

PROTAC机制示意图。PROTAC分子由三个部分组成：针对目标蛋白（POI）的靶向配体、E3泛素连接酶结合配体以及一个双功能连接子。通过诱导POI与E3连接酶的近距离接触，PROTAC使E2介导的泛素转移到POI成为可能。多泛素化的POI随后被26S蛋白酶体识别并降解。可重复使用的PROTAC分子在降解后解离，以启动后续的催化循环。

PROTAC技术这两年火得不行，它靠一个双功能小分子把致病蛋白“拽”到E3泛素连接酶面前，打上降解标签后送去蛋白酶体拆掉。这种“事件驱动”的模式比传统抑制剂高出一个维度，尤其适合那些没有活性口袋的“不可成药”靶点。但在中枢神经系统疾病面前，PROTAC栽了个大跟头——血脑屏障才是真正的铁门槛。PROTAC分子天生分子量大、极性高、氢键供体多，几乎条条都踩在脂溶性小分子的禁区里。更麻烦的是，就算侥幸穿过去了，还得面对脑内低浓度下的三元复合物组装效率、内体逃逸、以及E3连接酶在神经细胞中表达不均等问题。这期《Advanced Drug Delivery Reviews》的长文，就把这些多尺度的屏障扒了个底朝天。

针对这些难题，文章系统梳理了目前主流的脑靶向递送策略。病毒载体尤其是AAV，经过衣壳工程改造后能高效穿越血脑屏障，适合递送基因编码的bioPROTAC；外泌体凭借其天然的跨胞转运能力和表面可修饰性，已经成功搭载siRNA在帕金森模型里实现α-突触核蛋白敲低；各类纳米载体更是百花齐放——脂质纳米粒、聚合物胶束、DNA纳米花，甚至仿生膜包裹系统，都在胶质瘤和神经退行性模型中验证了PROTAC的入脑能力。鼻内给药则另辟蹊径，绕过血脑屏障直接经嗅神经入脑，对分子结构要求低了不少。文章还特别强调了理性设计的重要性：换成低分子量的CRBN配体、引入刚性linker、减少氢键供体，都能显著改善被动扩散。未来AI辅助的分子设计和新型降解技术（LYTAC、AUTAC、PhosTAC）正在进一步拓展这个领域的边界。脑内蛋白降解这条路，虽然才刚起步，但方向已经很清楚了。

参考文献：

DOI: 10.1016/j.addr.2026.115876