北京大学郭少军教授《Advanced Materials》：PtPdRhNi纳米酶的精确应变调控增强多病原体与多模型抗菌治疗

纳米酶是一类新兴的抗菌剂，可通过催化活性氧（ROS）来消除致病威胁；然而，其对抗多重耐药（MDR）感染的能力仍受催化效率、底物亲和力和不稳定的限制。在此，该团队报道了一种将Ni掺入超薄PtPdRh纳米片中以构建晶格应变的新策略，旨在增强底物亲和力并提升酶模拟催化活性。PtPdRhNi纳米酶达到了2.05 x 10⁷ M⁻¹ s⁻¹的催化效率（Kcat/Km），比PtPdRh提高了56.5倍，并在15个月后仍保持90%以上的活性。理论计算表明，Ni的掺入使d带中心从-1.80 eV上移至-1.27 eV，并增强了Pt-O键合，从而加速了H₂O₂向·OH的活化。团队进一步证明，PtPdRhNi与H₂O₂协同处理可实现100%根除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和大肠杆菌，以及对变形链球菌和牙龈卟啉单胞菌超过99.97%的杀灭。在大鼠牙周炎、MRSA感染的皮肤伤口和深部脓肿模型中，该催化平台能够实现快速细菌清除、缓解炎症并再生富含胶原的组织。对经PtPdRhNi与H₂O₂处理的MRSA进行的转录组分析识别出1048个差异表达基因，揭示了呼吸链和三羧酸（TCA）循环的关闭、抗氧化防御的削弱，从而导致能量耗竭、氧化损伤和转录组重编程。该研究以题为“Precise Strain Tuning of PtPdRhNi Nanozyme Boosts Multi-Pathogen and Multi-Model Antibacterial Therapy”发表在《Advanced Materials》上。
研究背景：细菌感染，特别是由多重耐药病原体引起的感染，仍然是一个紧迫的全球健康挑战，每年导致超过70万人死亡，并预计到205年每年将造成1000万人死亡[1-3]。抗生素的过度和不当使用加速了“超级细菌”的出现，而自1980年代以来新抗生素的发现却停滞不前，这凸显了对绕过传统抗生素耐药性途径的替代抗菌策略的迫切需求[4-7]。纳米酶，特别是基于贵金属的纳米酶，因其强大的酶模拟活性（例如，过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和氧化酶）、显著的结构稳定性以及对复杂生理环境的适应性，在抗菌治疗中引起了广泛关注[8-11]。为了对抗细菌感染，纳米酶催化活性氧的产生，从而引发氧化应激、破坏细胞膜并导致细菌死亡，同时具有低耐药风险和良好的生物相容性[12-14]。然而，贵金属纳米酶对高致病性和多重耐药细菌的抗菌效力仍远不能令人满意。一个关键限制在于其固有的惰性电子结构，其中d带中心偏离最佳吸附位置，导致在低H2O2浓度下底物亲和力弱和催化速率慢。此外，金属-氧键强度与优选反应路径之间的不匹配限制了反应中间体的生成和转化。调整粒径、结晶度、合金组成或配体环境等策略可以在一定程度上改善酶反应性能[15-17]；然而，这些方法对活性位点电子态的调控有限，并且不足以克服贵金属固有的晶格刚性。这种固有的晶格刚性阻碍了d带中心和金属-氧键合的微调，从而限制了H2O2吸附和活化的热力学和动力学调控。开发在原子尺度上精确调控贵金属纳米酶固有晶格刚性以克服其在酶反应中H2O2吸附和活化不足的策略，对于实现高效抗菌治疗至关重要，但这仍然是一个艰巨的挑战。

研究概况：该团队报告了一种Ni掺杂策略，该策略在超薄PtPdRh纳米片中诱导原子级晶格应变，产生局部应力场，从而重塑活性位点电子结构并将d带中心上移，进而增强H2O2吸附、反应动力学和过氧化物酶（POD）样活性。酶动力学分析表明，与PtPdRh相比，PtPdRhNi纳米酶的H2O2结合亲和力（Km = 0.07 mM）提高了24.1倍，催化效率（Kcat/Km = 2.05 x 10⁷ M⁻¹ s⁻¹）提高了56.5倍，同时在15个月后仍保持90%以上的活性。密度泛函理论（DFT）分析以及关键氧化中间体的实验鉴定证实，Ni掺杂扰乱了局部配位几何并引发显著的晶格应变，共同重新分布了电子态，上移了d带中心，并加强了Pt-O相互作用，从而降低了H2O2逐步活化生成·OH的能垒。与H2O2协同处理时，PtPdRhNi纳米酶根除了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和大肠杆菌（E. coli），并且还消除了超过99.97%的变形链球菌（S. mutans）和牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）。这种前所未有的杀菌效力在三个具有挑战性的感染模型（大鼠牙周炎、MRSA感染的皮肤伤口和深部脓肿）中得到一致证明，实现了快速的细菌清除、显著的炎症缓解和富含胶原的组织再生。对经PtPdRhNi + H2O2处理的MRSA进行的全面转录组分析揭示了1048个差异表达基因，反映了一个系统的应激反应，包括热休克和核酸修复程序的强烈诱导，以及三羧酸（TCA）循环活性、呼吸链功能、氨基酸生物合成和氮代谢的显著抑制。这种能量和营养代谢的协同关闭，连同受损的氧化还原酶系统，促成了能量耗竭和氧化损伤，最终导致细菌死亡。

图1 | PtPdRh和PtPdRhNi纳米片的结构和应变表征。a) PtPdRhNi纳米片的高角度环形暗场扫描透射电子显微镜（HAADF-STEM）图像，b) 元素映射和c) 像差校正（AC）HAADF-STEM图像（插图：来自红框的PtPdRhNi纳米片的快速傅里叶变换（FFT）图案）。d) 原子分辨率HAADF-STEM图像，e) 原子力显微镜（AFM）图像和f) PtPdRhNi纳米片的相应高度剖面（插图：HAADF-STEM图像）。g) PtPdRh和PtPdRhNi纳米片的X射线衍射（XRD）图案。h) 用于应变分析的HAADF-STEM图像。i) 来自(h)的PtPdRhNi纳米片的几何相位图像中的应变分布（exx, εxy, εyx, εyy）。j) 来自(h)中选定区域的逆FFT（IFFT）图案。