Theranostics | 开发针对 CD137 的纳米颗粒免疫疗法，用于鼻咽癌治疗

CD137 是一种强效的 T 细胞共刺激分子，CD137 激动剂正在评估用于人类癌症免疫疗法。Urelumab 和 utomilumab 是两种激动性抗 CD137 抗体，临床试验进展最为先进，但分别存在肝毒性和低效力。本文介绍了一种结合高效能和强安全性的 CD137 激动剂新型和配方的开发过程。方法：重组人类 CD137 配体（rhCD137L）的胞外结构域被结合到直径约 50 纳米的间孔硅纳米颗粒（MSNs）上，并根据其对 T 细胞细胞毒性活性的共刺激能力进行了优化。由于鼻咽癌（NPC）细胞常表达 CD137，使用 NPC 细胞系 C666 和 HK-1（均检测 CD137 表达和缺失变体）评估 rhCD137L-MSNs 对 T 细胞介导肿瘤细胞毒性的体外效应。结果与使用结合 urelumab 的 MSNs（ure-MSNs）或非结合的 urelumab 进行比较。随后在人源化小鼠 NPC 模型中评估了 rhCD137L-MSNs 的生物分布、治疗效果和毒性。结果：rhCD137L-MSNs 在诱导体外杀死 NPC 细胞系 C666 和 HK-1（表达 CD137 和缺失型表型）方面，效力高于 ure-MSNs 或非结合 urelumab。C666-CD137 和 HK1-CD137 细胞的清除效率高于缺失 CD137 的细胞。在体内，人源化小鼠 NPC 模型中，rhCD137L-MSNs 和 ure-MSNs 均抑制肿瘤生长，其中 rhCD137L-MSN 稍强。 这体现在 T 细胞激活标志物的增加以及效应记忆 CD8+ T 细胞进入肿瘤的增加上。与尿路-MSNs 不同，rhCD137-MSN 治疗不会导致肝损伤，因此安全性优于尿路 MSNs。结论：本研究鉴定出一种结合高效力且安全性优异的 MSNs 用 rhCD137L 配方。

2026年1月，一项发表于国际知名期刊的研究，展示了一种针对鼻咽癌治疗的新型纳米免疫疗法。该研究团队成功将重组人CD137配体与介孔二氧化硅纳米颗粒相结合，开发出一种兼具高疗效与高安全性的CD137激动剂，为克服现有免疫疗法瓶颈带来了新希望。

CD137是T细胞上的一个关键共刺激分子，能够有效增强T细胞的抗肿瘤活性。然而，此前进入临床试验的CD137激动性抗体，如强效的urelumab和安全的utomilumab，分别因严重的肝毒性和效力不足而受限。为了解决这一难题，研究人员独辟蹊径，将重组人CD137配体通过肽键连接至直径约50纳米的介孔二氧化硅纳米颗粒上，构建了rhCD137L-MSNs复合物。这种设计不仅使CD137配体实现多聚化从而增强信号激活能力，还利用了纳米颗粒作为载体，旨在改善药物递送与安全性。

研究首先在体外验证了该疗法的效力。在与鼻咽癌细胞系共培养的实验中，rhCD137L-MSNs在诱导T细胞杀伤肿瘤细胞方面，其效力显著优于装载了urelumab或utomilumab的纳米颗粒，甚至优于游离的urelumab抗体本身。尤其值得注意的是，当肿瘤细胞本身表达CD137时，这种增强的杀伤效果更为明显。这表明，rhCD137L-MSNs能够同时靶向肿瘤细胞和T细胞上的CD137，实现双重打击，最大化抗肿瘤免疫反应。

机制研究进一步揭示了其作用原理。当CD137表达于鼻咽癌细胞时，它本是一种免疫逃逸机制，会通过“胞啃作用”消耗抗原呈递细胞上的CD137配体，从而抑制T细胞活化。而rhCD137L-MSNs的到来，如同“反客为主”，不仅能中和肿瘤细胞上的CD137，阻断其免疫抑制功能，还能作为强大的共刺激信号，直接激活T细胞。流式细胞术分析显示，经rhCD137L-MSNs处理的T细胞，其活化标志物和效应分子如CD137、OX40、IFN-γ、TNF的表达均显著上调。

更为关键的突破在于安全性的验证。在构建的人源化小鼠鼻咽癌模型中，rhCD137L-MSNs显示出优异的肿瘤靶向性和生长抑制能力，疗效略优于ure-MSNs。而最重要的发现是，与引发显著肝损伤、体重下降甚至小鼠死亡的ure-MSNs治疗组相比，rhCD137L-MSNs治疗组的小鼠肝脏组织形态正常，肝酶指标与生理盐水对照组无异，展现出卓越的安全性。这解决了制约CD137激动剂临床应用的重大毒性问题。

此外，该疗法还能重塑肿瘤免疫微环境。体内实验表明，接受rhCD137L-MSNs治疗的小鼠，其肿瘤内浸润的CD8+ T细胞数量增加，且其中具有效应记忆表型的细胞比例显著上升。这些被活化和增殖的T细胞，构成了持续抗肿瘤免疫监视的基础。

这项研究的成功，不仅仅在于开发了一种针对鼻咽癌的潜在新疗法，更重要的是提供了一种设计新型免疫激动剂的范式。它巧妙地利用纳米技术克服了蛋白质药物在效力、稳定性和毒性方面的传统局限。研究者指出，未来在此纳米平台基础上，还有望进一步整合其他免疫调节分子或肿瘤靶向单元，实现协同治疗。尽管从实验室到临床仍有距离，特别是纳米材料长期生物相容性等细节有待深入评估，但这项研究无疑为开发更安全、更有效的癌症免疫治疗药物点亮了前景，让针对包括鼻咽癌在内的多种实体瘤的免疫治疗拥有了新的可能。

参考消息：

https://www.x-mol.com/paper/1996245486036692992/t?adv