该研究以题为“Tissue-specific fibroblast lipid cues impose the rate of epithelial cancer invasion”发表在nature metabolism上。

鳞状细胞癌（SCC）起源于长期暴露于环境致癌物的老年个体的上皮组织。尽管不同解剖部位来源的 SCC 具有相似的临床特征，但其预后却存在差异。本研究表明，成纤维细胞可提供部位特异性信号，进而调控 SCC 的增殖与侵袭能力。口腔与肺源成纤维细胞具有不同的脂质代谢特征，可向 SCC 细胞传递特定脂质，从而促进上皮-间质转化及口腔与肺 SCC 的侵袭。其中，口腔成纤维细胞传递鞘磷脂，后者可激活神经酰胺–鞘氨醇-1-磷酸–STAT3 信号通路，促进口腔 SCC 侵袭；而肺成纤维细胞则向肺 SCC 传递甘油三酯，进而触发胆固醇合成及侵袭过程，此类机制与患者生存率降低相关。相比之下，真皮成纤维细胞脂质含量较低，且皮肤 SCC 的侵袭性较弱。本研究数据表明，靶向调控成纤维细胞的脂质合成及 SCC 细胞的脂质摄取或分解，可抑制口腔与肺上皮性癌的侵袭能力。

文献速览

图1

a，结合鳞状细胞癌（SCC）与组织成纤维细胞（FBs）的类器官侵袭模型示意图。b-d，皮肤鳞状细胞癌（cSCC）细胞系（IC19）（b）、口腔鳞状细胞癌（oSCC）细胞系（FADU）（c）以及肺鳞状细胞癌（luSCC）细胞系（SKMES1）（d）在含有真皮（黄色）、口腔（蓝色）和肺（红色）来源成纤维细胞的类器官构建物中的侵袭情况（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，两组独立构建物中 rz=4 个计数）。e-g，皮肤成纤维细胞（左侧）、口腔成纤维细胞（中间）、肺成纤维细胞（右侧）类器官模型中，皮肤鳞状细胞癌 IC19（e）、口腔鳞状细胞癌 UMSCCO1（f）、肺鳞状细胞癌 SKMES1（g）侵袭的代表性图像（比例尺，100 微米）。h，采用组织成纤维细胞分泌组的球体侵袭模型示意图。i-k，分别用对照培养基（灰色；两次独立实验共 n=8 个球体）或成纤维细胞分泌组（黄色：真皮来源；蓝色：口腔来源；红色：肺来源；两次实验共 n=24 个球体，克鲁斯卡尔 - 沃利斯检验，邓恩多重比较）处理后的皮肤鳞状细胞癌（IC1、IC19）（i）、口腔鳞状细胞癌（FADU、UMSCC01）（j）、肺鳞状细胞癌（SKMES1、H520）（k）球体侵袭结果。l-n，在含有真皮（黄色）、口腔（蓝色）和肺（红色）来源成纤维细胞的类器官模型中，增殖的皮肤鳞状细胞癌（IC19）（l）、口腔鳞状细胞癌（FADU）（m）和肺鳞状细胞癌（H520）（n）的定量分析（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，两个独立类器官构建物共 n=6 组定量数据）。o，经真皮成纤维细胞分泌组处理（log2 倍数变化＜0）或口腔成纤维细胞分泌组处理（log2 倍数变化＞0）的鳞状细胞癌细胞系差异表达基因火山图。采用负二项广义线性模型与双侧沃尔德检验进行差异表达分析，利用本雅米尼 - 霍赫贝格法（错误发现率 FDR）对 P 值进行多重比较校正。红色代表与肺成纤维细胞分泌组诱导的差异表达基因存在交集的基因；蓝色代表与肿瘤坏死因子（TNF）及上皮间质转化（EMT）信号通路相关的基因。p，经真皮成纤维细胞分泌组处理（log2 倍数变化＜0）或肺成纤维细胞分泌组处理（log2 倍数变化＞0）的鳞状细胞癌细胞系差异表达基因火山图。采用负二项广义线性模型与双侧沃尔德检验进行差异表达分析，利用本雅米尼 - 霍赫贝格法（错误发现率 FDR）对 P 值进行多重比较校正。红色代表与口腔成纤维细胞分泌组诱导的差异表达基因存在交集的基因；蓝色代表与肿瘤坏死因子（TNF）及上皮间质转化（EMT）信号通路相关的基因。箱线图：误差线代表最小值至最大值，箱体代表第 25 百分位和第 75 百分位，箱内横线代表中位数，图中展示全部数据

图2

a，不同解剖部位成纤维细胞 RNA 测序的主成分分析（PCA）。b，成纤维细胞分泌组的脂质组学分析。数据代表各类脂质的平均 z 得分。误差棒代表标准误（s.e.m.）。n=9，每组条件下 3 个独立细胞系的分泌组各做 3 次重复（CE，胆固醇酯；PC，磷脂酰胆碱）。c，采用检测试剂盒测定成纤维细胞分泌组中的甘油三酯（TG）含量（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，n=6，3 份独立成纤维细胞分泌组，每份重复测定 2 次）。d，采用检测试剂盒测定真皮（黄色）、口腔（蓝色）和肺（红色）来源成纤维细胞分泌组中的鞘磷脂（SM）含量（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，n=6，3 份独立成纤维细胞分泌组，每份重复测定 2 次）。e，加入成纤维细胞分泌组（灰色），以及经 Cleanascite 去除脂质后的分泌组（黄色），观察皮肤鳞状细胞癌（cSCC）细胞球的侵袭能力（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，对照组 n=8 个细胞球重复样本；成纤维细胞分泌组组 n=24 个独立细胞球，来自 2 种细胞系，分别用 3 份独立成纤维细胞分泌组处理）。f，加入成纤维细胞分泌组（灰色），以及经 Cleanascite 去除脂质后的分泌组（蓝色），观察口腔鳞状细胞癌（oSCC）细胞球的侵袭能力（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，对照组 n=8 个细胞球重复样本；成纤维细胞分泌组组 n=24 个独立细胞球，来自 2 种细胞系，分别用 3 份独立成纤维细胞分泌组处理）。g，加入成纤维细胞分泌组（灰色），以及经 Cleanascite 去除脂质后的分泌组（红色），观察肺鳞状细胞癌（luSCC）细胞球的侵袭能力（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，对照组 n=8 个细胞球重复样本；成纤维细胞分泌组组 n=24 个独立细胞球，来自 2 种细胞系，分别用 3 份独立成纤维细胞分泌组处理）。箱线图的误差棒展示从最小值到最大值，箱体代表第 25 百分位和第 75 百分位，箱内横线代表中位数。图中展示全部数据点。柱状图展示均值 ± 标准误（s.e.m.）。

图3

a，鞘脂代谢通路以及靶向相关酶的抑制剂。b-d，口腔鳞状细胞癌（oSCC）球体侵袭实验：对照组培养基（灰色）、5 微摩尔鞘脂（SM，蓝色）、5 微摩尔鞘脂联合 20 微摩尔丙米嗪（黄色）（b）；口腔成纤维细胞（FB）分泌组（灰色）、20 微摩尔丙米嗪（蓝色）、20 微摩尔丙米嗪联合 2 微摩尔 1 - 磷酸鞘氨醇（S1P，黄色）（c）；口腔成纤维细胞分泌组（灰色）、2 微摩尔 PF543（蓝色）、2 微摩尔 PF543 联合 2 微摩尔 1 - 磷酸鞘氨醇（S1P）（d）（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，n=6 个重复，两种细胞系，两次独立实验）。e，FADU 细胞中 1 - 磷酸鞘氨醇（S1P）免疫荧光定量：对照组（灰色）、真皮成纤维细胞分泌组（黄色）、口腔成纤维细胞分泌组（蓝色）（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，n=6 个重复，三组独立成纤维细胞分泌组样本）。f，FADU 细胞分别添加真皮成纤维细胞分泌组（左）或口腔成纤维细胞分泌组（右）的免疫荧光图；蓝色：赫斯特染色；橙色：鬼笔环肽；绿色：1 - 磷酸鞘氨醇（S1P）；比例尺，20 微米（取自 n=6 个生物学独立孔的代表性图像）。g，口腔鳞状细胞癌（oSCC）细胞球体侵袭实验：添加口腔成纤维细胞分泌组（灰色），同时使用 5 微摩尔 S1PR1 抑制剂（S1PR1i，波内西莫德，蓝色）或 10 微摩尔 S1PR3 抑制剂（S1PR3i，TY-52156，黄色；克鲁斯卡尔 - 沃利斯检验，邓恩多重比较，n=5 个重复）。h，口腔鳞状细胞癌（oSCC）球体侵袭实验：添加口腔成纤维细胞分泌组（灰色），同时使用 20 微摩尔 STAT3 抑制剂（STAT3i，STX-0119，蓝色）、10 微摩尔 NF-κB 抑制剂（NF-KBi，JSH-23，黄色）或 2 微摩尔 AKT 抑制剂（AKTi，MK-2206，红色；克鲁斯卡尔 - 沃利斯检验，邓恩多重比较，n=5 个重复）。i，蛋白免疫印迹检测口腔鳞状细胞癌（FADU）细胞在添加真皮 / 口腔成纤维细胞分泌组、PF543、S1P 回补实验、S1PR1 抑制剂（波内西莫德）或 STAT3 抑制剂（STX-0119）条件下的 STAT3、磷酸化 STAT3 Tyr705、β- 肌动蛋白表达；数值代表磷酸化 STAT3 / 总 STAT3 的归一化倍数变化，以口腔成纤维细胞分泌组组为参照；在相同实验条件下，于独立凝胶上电泳并设置独立上样对照（蛋白免疫印迹图为两次独立实验的代表性结果）。j，口腔鳞状细胞癌细胞基础呼吸检测：口腔成纤维细胞分泌组处理，同时脂质剥离处理（Cleanascite，蓝色，24 小时；OCR，氧消耗速率；n=24 个重复，两种细胞系，三组成纤维细胞分泌组处理，两次独立实验，双侧曼 - 惠特尼 U 检验）。

图4

a，对口腔癌前病变组织（PM，9 个生物学重复）、口腔鳞状细胞癌（oSCC，11 个生物学重复）及配对癌旁正常组织中 S1P 调控基因进行单样本基因集富集分析（ssGSEA）（GSE202048，双侧曼 - 惠特尼 U 检验）。b，PM 组织（n=9 个生物学重复）与 oSCC 组织（n=11 个生物学重复）中 S1P 基因和 TNF-EMT 基因之间的双侧皮尔逊相关性。c，对 oSCC 组织及配对癌旁组织的鞘脂合成基因进行 ssGSEA 分析（双侧曼 - 惠特尼 U 检验，n=11 个生物学重复）。d，对 oSCC 组织和配对正常组织的鞘脂代谢基因进行 ssGSEA 分析（GSE186775，n=17 个生物学重复，双侧曼 - 惠特尼 U 检验）。e，在 TCGA 原发性头颈部鳞状细胞癌队列（n=505 个生物学重复）中，校正肿瘤分期、年龄和性别后，针对 TNF-EMT 基因特征表达量进行双侧多因素 Cox 回归分析得到的总生存期风险比（HR；方块中心）及 95% 置信区间（CI；误差棒）；P 值由双侧瓦尔德检验得出。f，人源口腔鳞状细胞癌肿瘤苏木精 - 伊红（H&E）染色（分析 2 个独立肿瘤，每个肿瘤取 1 张切片；虚线为浸润前沿基质，分隔下方肿瘤组织与上方正常组织；比例尺，1 毫米）。g、h，口腔鳞状细胞癌肿瘤浸润前沿对应的上皮细胞特征基因空间转录表达（g）与成纤维细胞特征基因空间转录表达（h）。颜色代表每个空间位点中该特征基因的占比（蓝色：低表达；红色：高表达）。i，上皮区域内 TNF-EMT 特征评分与到成纤维细胞距离的相关性（双侧皮尔逊相关，R=-0.41，P<0.0001；点代表单个空间位点，共 2053 个）。j，肿瘤上皮区域内 TNF-EMT 基因的空间表达。颜色代表该特征基因的表达水平（蓝色：低表达；红色：高表达）。k，肿瘤上皮区域内 S1P 靶基因的空间表达。

参考信息

Nature Metabolism(IF 27.5)

Pub Date : 2026-04-04,

DOI: 10.1038/s42255-026-01514-y

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