Nature Nanotechnology | 前药系带脂质纳米颗粒用于协同信使 RNA 癌症免疫治疗

在激活与耗尽之间调控 T 细胞表型仍是信使 RNA 型癌症免疫疗法面临的重大挑战。改善抗癌 T 细胞活性的一种潜在方法是共递送白介素-12（IL-12），以刺激效应 T 细胞，以及吲哚胺 2,3-二氧加氧酶（IDO）抑制剂，以抑制 T 细胞的耗竭。本研究中，我们通过一个由前药可电离脂质（pILs）组成的文库设计了前药可电离脂类纳米颗粒（pLNP），该文库在 pIL 结构中嵌入了细胞内可切割的 IDO 抑制剂，并包裹 IL-12 信使 RNA。先导 pIL 在临床使用的可电离脂质上表现出增强的 mRNA 转染能力，并通过释放 IDO 抑制剂具有强效的免疫调节作用。在皮下结肠癌小鼠模型中，pLNP 通过诱导效应 T 细胞浸润，促进原发肿瘤的完全退化，同时减少疲劳，诱导记忆 T 细胞反应，并刺激系统性免疫反应，使远端肿瘤得以退化，本研究中如此。这些结果凸显了 pLNPs 在小分子药物和 mRNA 联合癌症免疫疗法中的前景。

图1

基于IDO抑制剂的前药可电离脂质（pILs）的工程设计，以通过前药脂质纳米颗粒（pLNPs）促进IL-12 mRNA的传递，实现协同癌症免疫治疗。a, pIL合成路线概述，包括用于合成pIL的七种前药胺头和三种环氧尾。pIL中的二硫键连接可被细胞内GSH触发，从而将IDO抑制剂释放到细胞质中。b, 显示pLNPs肿瘤内注射的示意图，pLNPs由pILs、磷脂、DMG-PEG、胆固醇和IL-12 mRNA组成。pLNPs通过IL-12表达和IDO通路抑制剂释放分别诱导T细胞活化并抑制T细胞耗竭，从而通过协同机制消除肿瘤。面板b由BioRender创建；Hamilton, A. https://biorender.com/ bv1w20v (2025)。

这项研究开发了一种前药脂质纳米颗粒平台，将IDO抑制剂indoximod通过可裂解的二硫键直接连在可电离脂质上，同时包裹IL-12 mRNA。研究者合成了21种前药脂质，经过体外和体内筛选，最终优选出的GO-SS-AA-C12配方递送效率优于已临床应用的MC3脂质，还能在细胞内高谷胱甘肽环境下释放IDO抑制剂。实验表明，该pLNP处理MC38细胞后，IL-12蛋白表达量比MC3组高出数十倍，且能显著增强T细胞的活化和杀伤功能，同时降低PD-1等耗竭标志物的表达。

在MC38结肠癌小鼠模型中，瘤内注射GO-SS-AA-C12 pLNP实现了所有治疗小鼠的原发肿瘤完全消退，并且诱导了长效记忆T细胞应答，治愈后的小鼠能抵抗同种肿瘤的再次挑战。更关键的是，仅在一侧肿瘤注射，就能抑制对侧未治疗肿瘤的生长，说明产生了全身性抗肿瘤免疫。相比单独使用IDO抑制剂或IL-12 mRNA的对照组，共递送平台的治疗效果和生存率优势显著，而且瘤内给药避免了静脉注射常见的肝毒性和细胞因子风暴风险。这项研究为小分子药物与mRNA联合的癌症免疫治疗提供了新思路。

参考文献：

DOI: 10.1038/s41565-025-02102-z