IFIF：15 空间转录组挖掘骨质疏松双治疗靶点

成熟成骨细胞在活跃与静止状态间的动态转换是维持骨骼稳态的关键，也是骨合成代谢相关研究的重要靶点。本研究依托空间分辨的成骨细胞追踪转录组学技术，联合谱系追踪与空间分选手段解析静止骨骼表面成骨细胞状态，鉴定出TGF-β信号为成骨细胞激活的核心调控因子，并经多维度实验完成验证。在骨流失小鼠模型中，TGF-β与硬化素双重抑制的干预方式，相较单一抑制硬化素能更有效地提升骨质量、缓解骨流失，该发现阐明了TGF-β调控成骨细胞动态的分子机制，也为骨质疏松的干预研究提供了双靶点策略。本综述针对骨软骨组织异质性引发的再生修复困境，以间充质干细胞与生物材料支架结合的组织工程体系为核心，阐明生物物理信号对干细胞命运的调控机制，系统总结机械生物学导向下仿生微环境支架的设计进展，实现间充质干细胞谱系特异性分化的精准调控，为分层骨软骨再生尤其是软骨下骨的再生修复提供理论支撑与设计参考
01研究背景
成熟成骨细胞在活跃状态与静止状态之间的动态转变，对维持骨骼整体稳态具有核心作用，同时也是骨合成代谢相关干预研究中极具潜力的研究靶点。但成骨细胞本身存在明显的细胞异质性，加之骨骼空间微环境的限制，目前学界对于成骨细胞状态动态转换的具体调控机制，尚未形成完整且清晰的认知，相关关键调控因子与作用通路仍需进一步深入探究。腱骨过渡组织拥有高度特化的胞外基质结构，核心特征为胶原蛋白的层级排列与矿物组成的梯度化，该结构体系可实现稳定的力传递，并对空间组织的细胞表型起到定向引导作用。现阶段，无法精准重现腱骨界面复杂的多尺度结构与组成梯度，成为阻碍软硬组织界面整合再生的关键瓶颈，亟需开发贴合天然结构特征的仿生基质构建方案。02主要内容
本研究以静止骨骼表面的成骨细胞为研究对象，聚焦其状态转换的调控机制展开系统性研究。通过空间分辨的成骨细胞追踪转录组学技术，结合成骨细胞特异性谱系追踪、空间分辨激光激活细胞分选技术，筛选并鉴定成骨细胞激活的调控因子；明确TGF-β信号的调控作用后，借助单细胞RNA测序、体外功能实验与体内实验完成多维度验证；同时构建骨流失相关小鼠模型，对比TGF-β与硬化素双重抑制、单一硬化素抑制对骨量及骨流失的影响，最终提出骨质疏松相关骨代谢异常的双靶点干预思路。
03研究设计
研究采用多技术整合的实验设计思路，首先运用空间分辨成骨细胞追踪转录组学，联合成骨细胞特异性谱系追踪技术、空间分辨激光激活细胞分选（SLACS）技术，对静止骨骼表面的成骨细胞状态进行全面分析，筛选出调控成骨细胞激活的关键信号；随后通过单细胞RNA测序对筛选结果进行验证，搭配体外功能实验明确TGF-β信号的分子功能；最后构建后肢卸载小鼠模型模拟骨流失状态，分别实施TGF-β与硬化素双重抑制、单一硬化素抑制处理，通过体内实验对比不同干预方式对骨质量和骨流失的改善效果，完成功能验证。
04结果
研究成功确定TGF-β信号是调控成骨细胞激活的关键调控因子，该调控作用通过单细胞RNA测序、体外功能测定以及体内实验得到充分验证；在后肢卸载小鼠的骨流失模型中，与单独抑制硬化素的干预方式相比，同时抑制TGF-β和硬化素，能够更显著地提升骨质量，同时更有效地减轻模型中的骨流失情况，充分体现出该双靶点干预方式在改善骨代谢异常方面的优势。
05思路延伸
本研究明确了TGF-β信号在成骨细胞动态状态转换过程中的核心调控机制，填补了成骨细胞状态调控机制研究的部分空白；基于TGF-β与硬化素双靶点的优异干预效果，为骨质疏松症引发的骨代谢紊乱研究开辟了新方向，也为后续骨合成代谢相关的分子机制探索、新型干预靶点开发提供了理论支撑与实验基础，后续可围绕该双靶点进一步深化分子通路解析，优化干预方案的相关研究。
原文来源：
1. 发表期刊：Bone Research2. 发表日期：2026-04-043. DOI：10.1038/s41413-026-00521-94. 作者：Ahyoun Choi, Ji Yeon Lee, Hyejin Yoon, Xiangguo Che, Minkyeong Choi, Yongkuk Park, Kyoungseob Shin, Hyunho Lee, Jimin Park, Sung Hye Kong, Jinhyun Kim, Amos Chungwon Lee, Chan Soo Shin, Je-Yong Choi, Jungwoo Lee, Sunghoon Kwon, Sang Wan Kim