Nature | DNA 损伤负荷导致神经炎症中选择性 CUX2 神经元丧失

神经退行性疾病在衰老和疾病中表现出区域性和细胞类型特异性的模式 1，但细胞类型特异性神经元丧失的潜在机制仍不清楚。以往研究表明，进行性人类多发性硬化症（MS）中皮层皮层变薄，表达类似 CUT 的同源盒 2（CUX2）的皮层 2 层和 3 层（L2/3）兴奋性神经元（L2/3EN）对退化具有选择性脆弱性。本文报告，MS 皮层病变中的 L2/3ENDNA 损伤负担较高。在多种脱髓鞘和泛皮层炎症小鼠模型中重现了 L2/3EN 的 DNA 损伤和选择性丧失，证实了其内在脆弱性。Cux2 和激活转录因子 4（Atf4）的功能对于 L2/3ENs 在出生后神经炎症中的韧性至关重要，作用于神经元中增强 DNA 双链断裂修复。干扰素-γ是一种与 MS 发病机制有关的细胞因子 3,4，足以提升活性氧水平，导致体外 DNA 损伤介导的神经元死亡，并导致小鼠 L2/3 神经元的选择性耗竭。这些发现表明，CUX2+ L2/3ENs 的 DNA 损伤负担和修复不足有助于神经炎症损伤的选择性易感性。
该研究以题为“DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation”发表在 Nature 上。

图1

aMS中皮层神经元层控制（Ctrl）和脱髓鞘灰质（DMGM）的示意图。 b–f免疫组织化学（b）和量化（c–f）的泛核53BP1（cγH2AX和53BP1焦点（dγH2AX 焦点 （e）和泛核γH2AX（f）在NeuN+ L2/3神经元。 n = 5（控制）和 n = 4（毫秒）。 g单核测序方法示意图。 h，MS L2/3EN中DDR和凋亡基因的伪时间轨迹。 n = 9（控制）， n = 12（毫数平方秒）。 i，所有在特定皮层细胞类型中，与上调（红色）或下调（蓝色）DDR DEG叠加的DEG（灰色点）。 n = 9（控制）， n = 12（毫数平方秒）。 j诱导后数周（W）内DTA小鼠疾病进程示意图。 k–rNeuN（k），CTIP2 （l），CUX1（n,o53BP1、γH2AX 和 NeuN （pOHdG 和 NeuN（q）以及8-OHG、8-OHdG和8-OHGua，NeuN（r），并用DAPI染色（k,l）单元格数为n = 每组5人（44周）， n = 每组3例（27周））、PDDF或焦点计数（n = 4（5周，对照）， n = 6（5周，DTA）; n = 每组4人（10周和17周））以及积分密度定量（n = 每组4只小鼠;8-OHdG：127个对照细胞，161个DTA细胞;8-OHG、8-OHdG、8-OHGua，每组100个细胞）。 m，有色原位杂交 Cux2 以及 Cux2+ 44周DTA小鼠的细胞计数。 n = 4（控制）和 n = 5（DTA）。数据均值±s.e.m.（c–f 以及 k–p).小提琴图显示均值 + 四分位数（p–r).统计差异通过双尾无配对方法确定 t-检验（c–f 以及 m–p），双尾曼-惠特尼 U-检验（q 以及 r）以及方差单向分析（ANOVA）与Šídák多重比较检验（k–l 以及 p).比例杆，100微米（k–o, q 以及 r）和10微米（b 以及 p).IN-VIP，血管活性肠肽表达中间神经元。IntDens，积分密度。

总结

本研究发现，在多发性硬化症患者皮层脱髓鞘病变中，表达CUT样同源盒2的2/3层兴奋性神经元表现出显著的DNA损伤累积，包括γH2AX和53BP1焦点增加，同时伴随DNA损伤应答基因的转录上调。在多种小鼠泛皮层脱髓鞘与神经炎症模型（如DTA和Myrf-cKO）中，同样观察到CUX2⁺ L2/3神经元的选择性丢失、DNA双链断裂及氧化性损伤，而深层投射神经元相对稳定。单核转录组分析显示，L2/3神经元中DNA损伤应答通路基因（包括碱基切除修复、核苷酸切除修复和非同源末端连接）出现时序性表达下调，提示修复能力耗竭。

参考消息：

DOI: 10.1038/s41586-026-10310-3