Bioactive Materials | 动态水凝胶通过表观遗传调控 SETD7，调控间充质干细胞的分化命运，加速骨缺损修复

细胞外基质的动态机械信号传递是间充质干细胞（MSC）命运的关键决定因素，密切调控其增殖、分化和迁移。此前，我们开发了一种高度细胞适应性的动态水凝胶（HA-ADA），通过未知机制调节 MSC 的命运。我们利用人类骨髓来源的间充质干细胞（hMSCs）发现，HA-ADA 水凝胶提供的持续机械刺激可诱导快速扩散，显著增强其骨生成分化，同时抑制脂肪生成。机理上，miRNA 测序显示该过程由 miR-376a-3p 和 miR-127-5p 的下调介导，从而减轻它们对甲基转移酶 SETD7 的抑制作用。SETD7 表达升高催化β-链蛋白的甲基化并加速其核内易位。在细胞核中，β-连顺蛋白进一步与 YAP 形成转录复合体，协同放大下游信号，并强效激活 Runx2 的表达，Runx2 是骨生成的关键转录因子，最终驱动了骨生成分化并抑制脂肪生成。本研究阐明了细胞适应性水凝胶通过 miR-376a-3p/miR-127-5p-SETD7 轴调控β链蛋白/YAP 信号环的新机制，从而确定干细胞的骨生成/脂肪生成分化，这不仅深化了我们对机械转导的理解，也为骨再生提供了新的靶点和材料设计策略。

该研究以题为“Dynamic hydrogels orchestrate the differentiation fate of mesenchymal stem cells through epigenetic regulation of SETD7 to accelerate bone defect repair”发表在Bioactive Materials上。

图1

HA-CA和HA-ADA水凝胶的开发与表征。（a） 1Ac-β-CD的H NMR光谱。（b） 1HA-CA的高核磁共振谱。（c） 1HA-ADA的H核磁共振谱。（d）HA-CA和HA-ADA水凝胶的SEM图像。（e）HA-CA和HA-ADA水凝胶的流变性质。（f）HA-CA和HA-ADA水凝胶的应力松弛曲线。（g）将hMSC封装在HA-CA和HA-ADA水凝胶中的程序示意图。（h） hMSC被封装后HA-CA和HA-ADA水凝胶的SEM图像。（i） 培养24小时或72小时后，被HA-CA和HA-ADA水凝胶包裹的hMSCs活/死染色代表性图像。（j） 细胞存活率的定量分析 （i）n = 3。数据以SEM±平均值呈现。∗p < 0.05，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001。图2

HA-ADA水凝胶决定了hMSCs的分化命运。（a） 包裹在HA-CA和HA-ADA水凝胶中的细胞中F-肌动蛋白细胞骨架的三维图像（phalloidin染色）。（b）对hMSC在HA-CA和HA-ADA水凝胶网络中被封装的细胞骨架染色图像。（c）骨质生成或脂肪诱导后ALP、ARS和ORE染色的代表性图像，持续时间为指定。（d） 对从HA-CA和HA-ADA水凝胶中采集的hMSCs中，在指定时间内诱导后采集的hMSC中，骨生成标记物（Runx2、OCN和脂肪生成标记物PPARγ）的蛋白质水平进行西方印迹分析。（e）对西方印迹结果进行定量分析。n=3。（f） mRNA表达水平 第二轮, 工党 以及 PPARG 通过qRT-PCR确定。数据以SEM±平均值呈现。∗p < 0.05，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001。

总结

本研究设计了一种基于宿主-客体相互作用的动态水凝胶（HA-ADA），其通过可逆的非共价交联网络模拟细胞外基质的力学动态特性。与静态HA-CA水凝胶相比，HA-ADA水凝胶具有更快的应力松弛（τ₁/₂=13 s）和更开放的孔隙结构，显著促进人骨髓间充质干细胞的铺展与存活。在成骨诱导条件下，HA-ADA水凝胶包裹的细胞表现出更高的碱性磷酸酶活性、矿化结节形成以及Runx2和骨钙素表达，同时抑制成脂分化。机制上，动态力学信号下调miR-376a-3p和miR-127-5p，解除其对甲基转移酶SETD7的抑制，上调的SETD7催化β-catenin甲基化并促进其核转位。

入核后的β-catenin与机械转导关键因子YAP形成转录复合物，协同激活Runx2表达，驱动干细胞向成骨谱系定向分化。体内大鼠股骨髁骨缺损模型中，负载间充质干细胞的HA-ADA水凝胶显著增加新生骨体积与骨密度，而抑制miR-376a-3p/127-5p可进一步增强修复效果，过表达则削弱疗效。该研究揭示了动态水凝胶通过“力学-表观遗传”轴调控干细胞命运的新机制，为骨再生生物材料的设计提供了新靶点与策略。

参考消息：

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2026.01.019