Advanced Materials | 铒纳米调谐器选择性诱导癌细胞热剥蚀增强了强效抗癌免疫力

热浸死是一种免疫原性程序性细胞死亡，是一种强有力的抗癌免疫激活方式。然而，在选择性地保护正常细胞的同时诱导癌细胞进行焦凋亡是非常具有挑战性的。在该系列中，含有 Er3+的纳米颗粒被筛选出，通过选择性诱导癌细胞热死，以增强胰腺癌免疫治疗效果。为了诱导肿瘤特异性炎症细胞死亡，设计了一种名为铒-RSL3 炎症小体激活系统（ERIS）的肿瘤靶向纳米平台，借鉴了“希腊不和谐女神”，释放肿瘤内部的不和谐。ERIS 已被证明通过溶酶体破裂诱导焦落作用，这得益于 Er3+与溶酶体磷脂膜之间的强相互作用，表现为 GSDMD-N 切割增加 3.2 倍，乳酸脱氢酶（LDH）释放增加 12.2 倍，均为对照组。这种局部炎症攻击抑制肿瘤生长，促进抗癌免疫反应。因此，ERIS 在不同胰腺癌模型中表现出显著的肿瘤抑制效果，且系统性副作用极小，这通过热浸作用诱导的免疫激活和免疫抑制性肿瘤微环境的重塑实现。本研究将基于 Er3+的纳米医学识别为一类新型细胞选择性瘪细胞内调谐纳米调谐器，为提升癌症免疫疗法的疗效提供了独特机遇。

该研究以题为“Selective Induction of Cancer Cell Pyroptosis by Erbium Nanotuner Enhances Potent Anti-Cancer Immunity.”发表在Advanced Materials上。用于癌症免疫治疗的肿瘤靶向含Er3+纳米颗粒，通过Er3+介导的焦亡并通过GPX4抑制放大。(a) 通过金属-酚网络形成合成ERIS。(b) ERIS通过溶酶体破裂诱导Er3+介导的焦亡，这一过程通过GPX4抑制得以放大。(c) ERIS通过TME重编程、细胞毒性T细胞介导的杀伤以及Tcm驱动的免疫回忆激活抗癌免疫。图像由BioRender创建。对Er纳米颗粒诱导癌细胞选择性焦亡的表征。(a) RE纳米颗粒的合成过程。(b) Er纳米颗粒的透射电子显微镜(TEM)图像及动态光散射(DLS)分析。比例尺：TEM为500 nm。(c) SmNP、LuNP、NdNP和ErNP的X射线光电子能谱(XPS)结果。(d) L929细胞在不同RE纳米颗粒和解离RE离子处理后的细胞活力。(e) PAN02细胞在不同RE纳米颗粒和解离RE离子处理后的细胞活力。(f) 对PAN02和L929细胞不同RE纳米颗粒(6.0 µg/mL RE离子当量)的细胞毒性二维分析。(g) 不同RE纳米颗粒处理后PAN02细胞内RE含量。(h) L929细胞和PAN02细胞在Er纳米颗粒处理后的明场共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)图像及生物透射电子显微镜(Bio-TEM)图像。黑色箭头表示细胞膜起泡，红色箭头表示溶酶体，蓝色箭头表示焦亡小体。比例尺：BF 10 µm，TEM-15K 10 µm，TEM-40K 1 µm。(i) 不同处理后PAN02细胞和L929细胞的乳酸脱氢酶(LDH)释放。(j) 不同处理后PAN02细胞和L929细胞关键焦亡相关蛋白的Western blot图像。(k) Er³⁺与溶酶体膜磷脂之间的静电相互作用。(l) DPPC和掺杂Er³⁺的DPPC的核磁共振(NMR)T1谱。(m) 不同RE离子掺杂后DPPC的T1值。(n) 四种RE离子与磷脂膜结合行为的分子动力学模拟。(o) 径向分布函数分析RE离子与磷脂膜的相互作用。图像由BioRender制作。

总结

胰腺癌被称为“癌中之王”，其免疫抑制性微环境让传统治疗手段收效甚微。近日，一项发表于《Advanced Materials》的研究提出了一种创新策略：通过筛选全部镧系元素，研究者发现含铒离子（Er³⁺）的纳米颗粒能够选择性地诱导胰腺癌细胞焦亡，而几乎不影响正常细胞。基于此，团队构建了一种名为ERIS的靶向纳米平台，将Er³⁺与GPX4抑制剂RSL3共载于金属-多酚网络纳米颗粒中。该平台利用肿瘤细胞对纳米颗粒的高效摄取优势，进入细胞后Er³⁺与溶酶体膜上的磷脂头部发生强结合，引发溶酶体破裂，进而激活经典的NLRP3/Caspase-1/GSDMD焦亡通路。与此同时，RSL3通过抑制GPX4进一步放大了这一效应。实验结果显示，ERIS处理后，焦亡关键蛋白GSDMD-N和P20分别提升了3.2倍和6.1倍，乳酸脱氢酶释放高达44.0%，表明细胞膜发生了显著穿孔。

在皮下和原位胰腺癌小鼠模型中，ERIS展现出显著的抗肿瘤效果，肿瘤生长抑制率达75.7%。更重要的是，焦亡引发的炎性反应有效重塑了免疫抑制性肿瘤微环境：瘤内CD8⁺ T细胞浸润增加了6倍以上，而免疫抑制性Treg细胞比例降至对照组的十分之一。同时，脾脏中中央记忆T细胞比例显著上升，为长期抗肿瘤免疫提供了基础。RNA测序和蛋白质组学进一步验证了ERIS激活了干扰素-β应答和淋巴细胞迁移相关通路。为提升靶向性，研究者还用胰腺癌细胞膜伪装ERIS构建了MERIS，在原位模型中实现了更优的肿瘤蓄积和治疗效果。该研究首次证实了铒基纳米材料能够选择性诱导癌细胞焦亡，为低毒高效的肿瘤免疫治疗开辟了新方向。

参考文献：

DOI: 10.1002/adma.202522094