Journal of Controlled Release | 结合 FGF21 和分层黑磷纳米片的双网透明质酸水凝胶，用于脊髓损伤抗铁剥落治疗

铁消亡引起的氧化应激会在脊髓损伤（SCI）中触发线粒体损伤，损害残余神经元功能并驱动小胶质 M1 极化。调控神经元线粒体功能是组织工程领域的紧迫问题。为此，研究了一种注射式双网络透明质酸/黑磷（BP）/成纤维细胞生长因子 21（FGF21）复合水凝胶（ADBF），并展示了该功能性水凝胶在脊髓损伤修复中的成功应用。二维 BP 基质使得高效率地加载如 FGF21 等大分子药物成为可能。ADBF 持续释放 FGF21 可降低神经元氧化应激并减轻神经退行性疾病。随后暴露 BP 纳米片表面增强阳离子吸附（如铁离子），从而抑制铁剥落。在小鼠脊髓损伤模型中，行为、电生理和免疫组织化学研究表明，复合 ADBF 水凝胶通过增强髓鞘化、加速轴突再生、抑制神经元铁凋亡以及调节神经再生的免疫微环境，有效促进功能修复。从机制上看，ADBF 通过 AMPK/AKT 信号轴恢复线粒体功能，从而促进小胶质体 M2 极化，从而减弱铁凋亡。将 BP/FGF21 纳米片整合进可注射的导电水凝胶的策略，为设计先进的抗铁剥落治疗生物材料用于脊髓损伤修复提供了新见解。

在脊髓损伤治疗领域，研究人员持续探索能够促进神经再生与修复的新型生物材料。最近，一项发表在《Journal of Controlled Release》的研究提出了一种创新的双网络透明质酸复合水凝胶，其中整合了成纤维细胞生长因子21（FGF21）与层状黑磷纳米片，旨在通过抗铁死亡机制促进脊髓损伤后的功能恢复。

脊髓损伤后，继发性损伤常伴随线粒体功能障碍与铁离子过载，进而引发铁死亡，加剧神经元丢失并阻碍轴突再生。传统的治疗策略如神经营养因子输送或干细胞移植存在半衰期短、靶向性不足等局限。为应对这一挑战，研究团队设计了一种可注射的双网络水凝胶体系，该体系以透明质酸为基础，通过负载FGF21的黑磷纳米片实现多重功能。

黑磷作为一种二维纳米材料，其表面带负电荷，能够高效吸附损伤部位释放的过量铁离子，从而抑制铁死亡进程。同时，黑磷纳米片可作为载体，实现大分子药物FGF21的持续释放。FGF21不仅能够调节神经元代谢、改善线粒体功能，还具有促进血管生成和髓鞘再生的作用。这种复合水凝胶在具有良好生物相容性的同时，还展现出优异的可注射性、自愈合能力以及匹配脊髓组织的机械性能。

在动物实验中，该水凝胶被植入脊髓半横断损伤的小鼠模型。结果显示，接受该水凝胶治疗的小鼠在后肢运动功能、步态协调性以及电生理信号传导方面均有显著改善。组织学分析进一步证实，该材料能有效促进轴突再生和髓鞘形成，减少损伤部位的囊性病变与细胞凋亡，并调控免疫微环境向抗炎方向转化。

从机制上看，该水凝胶通过AMPK/AKT信号通路恢复线粒体功能，减轻神经元铁死亡，并进一步诱导小胶质细胞向M2抗炎表型极化。此外，其释放的FGF21与黑磷纳米片的铁离子螯合作用协同，共同缓解氧化应激与炎症反应，为神经再生创造了有利的微环境。

综上所述，这项研究成功开发了一种集成药物递送、离子调节与免疫调控于一体的多功能水凝胶系统，为脊髓损伤修复提供了一种具有转化潜力的新材料策略。其通过多途径协同作用，在结构重建与功能恢复方面均展现出良好效果，为未来神经再生医学的发展提供了新的思路与实验依据。

参考文献：

DOI: 10.1016/j.jconrel.2025.114157