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Nature Neuroscience | 人类小胶质细胞中线粒体展开的蛋白质反应破坏神经元-胶质细胞的通讯，促进衰老
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详细介绍
线粒体进化出一种专门的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），以维持蛋白质稳态并促进压力下的恢复。简单生物的研究显示，神经胶质细胞中的 UPRmt 激活通过有益的非细胞自主神经元通讯支持蛋白质稳态。然而，线粒体应激反应在人脑中的作用仍不明确。为弥补这一空白，我们利用人类诱导多能干细胞衍生的神经元和胶质细胞培养，以及脑类器官，研究线粒体蛋白毒性应激对细胞类型的特异性影响。我们展示了线粒体蛋白毒性应激会引发人类小胶质细胞的代谢重连，表现为 S-腺苷甲硫氨酸和脂质重塑的耗尽，最终导致衰老表型。利用人类神经元-胶质三重培养和含小胶质的脑类器官，我们识别了小胶质细胞对脑衰老和线粒体应激驱动神经退行过程的具体贡献。UPRmt 的激活会干扰小胶质细胞与邻近细胞的通信，触发炎症信号并损害蛋白质平衡。这些发现共同揭示了线粒体蛋白质稳态受损如何改变细胞间网络，并确认 UPRmt 在神经退行性疾病发病机制中的关键作用。
该研究以题为“The mitochondrial unfolded protein response in human microglia disrupts neuronal–glial communication and promotes senescence”发表在Nature Neuroscience上。
总结
该研究通过人诱导多能干细胞分化的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞单培养及三培养体系，结合LONP1药理学抑制与PITRM1基因缺陷模型，系统揭示了线粒体蛋白毒性应激在人类脑细胞中的差异化响应。尽管三种细胞类型均可激活线粒体未折叠蛋白反应，但仅小胶质细胞出现S-腺苷甲硫氨酸耗竭、甘油三酯蓄积及脂质重塑驱动的衰老样表型——表现为p21及γH2AX累积、衰老相关分泌表型上调、自噬溶酶体功能受损及α-突触核蛋白原纤维清除障碍。神经元则呈现钙信号减弱及兴奋性下降的功能损伤，星形胶质细胞则保持氧化还原稳态与应激适应性，提示小胶质细胞对线粒体蛋白毒性应激具有选择性脆弱性。代谢干预证实，抑制MAT2A介导的SAM合成或阻断多胺通路可逆转衰老标志及脂滴蓄积，表明一碳代谢与脂质重构的偶联是维持该衰老程序的关键节点。
参考消息：
DOI: 10.1038/s41593-026-02320-1
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