细菌疗法是一种有前景的策略，旨在重塑“冷”肿瘤的免疫抑制微环境，这得益于细菌固有的肿瘤定位和免疫调节能力。细菌可以通过同步裂解回路或外部物理触发器（如光热和磁热方法）在肿瘤部位精确且持续地释放免疫激活剂。然而，肿瘤微环境（缺氧和酸性）会干扰基因表达效率，细菌代谢物（丁酸和乳酸）则可能存在促进肿瘤的风险。本研究开发了细菌-纳米材料混合系统（IE-PPCs），以实现免疫因子的稳定和可控传递，同时提升治疗安全性。IFN-γ基因转化为大肠杆菌 Nissle 1917（EcN），并锚定在由抗菌肽、MMP 可切割肽和亲水 PEG 组成的 PPCs 上。在给药前，IE-PPCs 中 IFN-γ的表达通过 IPTG 诱导精确调控。静脉注射后，IE-PPC 选择性定殖到肿瘤微环境中，随后 MMP 响应的 PPC 自发转化为纤维纳米结构，暴露抗菌肽残基，从而裂解细菌，释放 IFN-γ和细菌裂解物。IFN-γ直接抑制肿瘤增殖，同时与细菌裂解液结合可诱导树突状细胞成熟，促进 M1 巨噬细胞极化。 在 4T1 小鼠乳腺癌模型中，IE-PPC 联合抗 PD-L1 治疗实现了 89.7%的肿瘤抗癌率，肿瘤内的细菌负荷减少了 98.9%。IE-PPCs 系统为重塑免疫抑制微环境提供了突破性策略，并为癌症患者提供了可靠且有吸引力的治疗选择。

该研究以题为“Reassembly nanomaterials-mediated engineered bacteria lysis for reshaping immunosuppressive microenvironment”发表在Biomaterials上。

IE-PPC介导的肿瘤微环境（TME）重塑示意图。(A) 87 IE-PPCs 合成示意图：抗菌肽、可被酶切割的肽、自组装结构单元（LVFF）和亲水 PEG 共轭形成 PPCs。PPCs 通过酰胺键与 IE 共价连接。(B) IE-PPCs 系统驱动的肿瘤微环境重编程示意图

PPC 和 IE 的制备与评估。(A) PPC1 和 PPC2 形态转变的示意图。(B) PPC1 和 PPC2 (1 mg/mL) 在无 MMP (左图) 或有 MMP (右图) 条件下培养的 TEM 图像。比例尺 = 50 nm。(C-D) 在有或无 MMP 条件下培养 6 小时的 PPCs 的 FT-IR 谱和 CD 谱。(E) IE 设计与构建的示意图。(F) 携带 “IFN-γ_mCherry” 质粒的 IE 的菌落 PCR 鉴定结果。(G) IPTG 诱导后 IE 中 mCherry 红色荧光的图像 (比例尺 = 20 μm)。(H) 通过 SDS-PAGE 分析 IE 中的蛋白表达 (第 1 道：标记， 第 2 道：未加 IPTG 的 IE，第 3 道：IPTG 诱导的 IE)。(I) IPTG 诱导后 6、12、18、24、36 和 48 小时 IE 裂解液中 IFN-γ 蛋白含量的定量分析 (n = 3)。***P < 0.001。

IE-PPC混合系统的表征及其对MMP的响应性重组以诱导细菌裂解。(A) IE-PPC的制备流程：将合成的PPC1或PPC2通过酰胺键与IE偶联。(B) IE、IE-PPC1和IE-PPC2的扫描电子显微镜图像（比例尺 = 200 nm）。(C) IE、IE-PPC1和IE-PPC2在24小时内的生长曲线。(D) 通过平板菌落计数法评估IE、IE-PPC1和IE-PPC2的存活率。(E) PPCs响应MMP引起IE重组和解体的示意图。(F) 代表性照片及(G) IE、IE-PPC1和IE-PPC2在与MMP孵育后菌落的定量分析，***P < 0.001。(H) IE、IE-PPC1和IE-PPC2在与MMP孵育后的扫描电子显微镜图像（比例尺 = 200 nm）。所有数据以平均值 ± 标准差表示（n = 3）。

总结

实体瘤中充斥着免疫抑制的“冷”微环境，让免疫治疗常常束手无策。而细菌疗法因其天然的肿瘤归巢和免疫激活能力，成为逆转这一局面的有力工具。但问题也很棘手：工程菌在肿瘤里表达治疗基因的效率受微环境影响波动大，细菌代谢产生的副产物反而可能助长肿瘤。中国海洋大学团队在 Biomaterials 上发表的一项研究，给出了一个巧妙的解决方案。他们把表达IFN-γ的工程益生菌（EcN）与一种智能纳米材料（PPCs）共价偶联，构建了杂合系统IE-PPCs。这个系统的精妙之处在于，PPCs由抗菌肽、MMP可裂解肽和亲水PEG组成，在血液循环中保持稳定；一旦到达高表达MMP的肿瘤部位，PPCs就原地“变身”，从纳米颗粒重组为纳米纤维，暴露出抗菌肽，精准裂解细菌，让IFN-γ和细菌裂解物在瘤内同步释放。

这样一来，工程菌原有的代谢隐患被“按需裂解”巧妙规避，而释放出的IFN-γ和细菌PAMPs形成了强大的免疫协同效应：一方面直接抑制肿瘤细胞，另一方面强力促进树突状细胞成熟，并将肿瘤相关巨噬细胞从M2型逆转为M1型，成功把“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。在4T1乳腺癌模型中，IE-PPC2与PD-L1抗体联用，抑瘤率高达89.7%，瘤内细菌负荷降低了98.9%，并且建立了长期免疫记忆，显著抑制了肿瘤复发和肺转移。安全性方面，该系统在主要器官中未引起明显损伤，血清炎症因子也呈一过性升高后迅速回落。这项研究展示了一种“材料调控细菌行为”的新思路，既保留了细菌疗法的靶向优势，又通过智能材料实现了可控裂解，为肿瘤免疫治疗提供了一个高效、安全的新范式。

参考文献：

DOI: 10.1016/j.biomaterials.2026.124148