具备光热调节能力的纳米酶促进了时空控制的肿瘤治疗。然而，产生的热应激不可避免地会上调热休克蛋白 90（HSP90），从而诱导耐热性并降低治疗效果。为解决这一难题，我们开发了超薄金属 RhMo（RM）纳米片，集成了三组分级联功能与柔电催化、光热和多酶特性。因此，提出了一种“代谢调控协同杀死”策略。最初，超声驱动的柔电催化被用作代谢预处理。通过将胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢化物（NADH）氧化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD + ），切断了三羧酸循环的底物供应。随之而来的细胞内腺苷三连酸（ATP）的耗竭，从根本上抑制了 ATP 依赖的 HSP90 活性，从而消除肿瘤的热防御能力。随后，在近红外照射下，红细胞生成局部高热，增强其内在的过氧化物酶、氧化酶和过氧化氢酶样活性。这些活动会引发来自内源性底物的大量活性氧（ROS）爆发。ATP 缺乏与 ROS 相关的氧化应激汇聚，导致严重的线粒体损伤和细胞色素 C 的释放，导致不可逆的细胞凋亡。本研究建立了一种可控的无化疗范式，利用屈曲电代谢干预克服耐热，实现高效的肿瘤催化治疗。

图1

示意图显示了RM@L的制备及其三重级联抗肿瘤功能。(a) RM@L的制备过程。(b) 三重级联抗肿瘤功能，包括压电催化、光热激活和纳米酶活性。

总结

肿瘤催化治疗里有个老难题：光热虽然能激活纳米酶产生活性氧去杀瘤，但热应激会诱导肿瘤细胞大量表达HSP90，这蛋白相当于给肿瘤穿上了“隔热服”，产生耐热性，让治疗效果大打折扣。这次研究人员想了个新办法，用了一种超薄的RhMo金属纳米片，外面再包上脂质体做成RM@L。这种纳米片本身有三重本事：挠曲电催化、光热转换和多酶活性（类似过氧化物酶、氧化酶和过氧化氢酶）。有意思的是，他们先用超声去触发挠曲电催化，这一步不急着加热，而是先把细胞里的NADH氧化成NAD+，切断三羧酸循环的原料供应，导致ATP急剧下降。而HSP90偏偏是个“耗能大户”，没有ATP就没法工作，这样一来肿瘤的热防御系统就被提前拆掉了。

等把耐热性这个后顾之忧解决掉，再用近红外光照射。光一方面产生局部热疗直接杀伤肿瘤，另一方面升温会大幅提升RhMo的酶活性——三个酶的催化效率都跟着涨，H₂O₂源源不断转化成羟基自由基和超氧阴离子，产生活性氧的大爆发。体外和动物实验都看到，超声联合光热处理的RM@L组，肿瘤细胞内线粒体膜电位崩塌、细胞色素C释放，凋亡率接近97%，小鼠身上的肿瘤明显退缩，而且对正常器官没啥毒性。这种“代谢调控+协同杀伤”的策略绕开了传统化疗，给那些怕热耐药的肿瘤提供了一个新思路。

参考文献：

DOI: 10.1002/adfm.202532065