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Signal Transduction and Targeted Therapy | 神经生长因子信号的激活限制了肝细胞癌中对 lenvatinib 的反应
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详细介绍
该研究以题为“Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma”发表在Signal Transduction and Targeted Therapy 上。
图1
对抗性相关分泌因子的筛查。 a 体内体外交叉循环策略示意，用于生成lenvatinib耐药HCC细胞系（LenR细胞）。 b 裸鼠G0至G4正位肝肿瘤的代表性生物发光成像。 c IC50 用lenvatinib处理的G0-G4细胞值持续96小时。 d 通过流式细胞术分析含有lenvatinib的新鲜培养基和同一LenR-G4生成的调质上清液处理的LenR-G4细胞凋亡。代表性图像（左）和凋亡细胞的平均数量（右）显示。 e 在增加lenvatinib浓度下对G0-G4细胞进行长期发声检测。 f 长期在G4上清液中培养的G0和G4的克隆生成测定，无论是否使用外泌体抑制剂GW4869。 g G4和G0上清液中分泌蛋白表达差异，重点介绍了六个上调最显著的蛋白质。 h TGFB1、CDNF、PSPN、NRTN、MANF和NGF在G0-G4世代的表达分析。 i 基于ELISA的定量G0和G4（UP）上清液中的EGF、VEGFA、HGF、IGF-1、FGF2、FGF10、FGF19和FGF23。上清液中的NGF、MANF和VEGFA浓度从G0-G4（下降）到以下。 j 在NGF、VEGF和MANF浓度达到规定浓度的情况下，用lenvatinib处理G0的长期克隆原检测。图中数据 c 以及 i 以三个独立实验±SEM的平均值表示。*p < 0.05， **p < 0.01， ***p < 0.001。ns，不显著;肝细胞癌，肝细胞癌
总结
本研究通过体内-体外交叉循环策略，成功建立了表型稳定的乐伐替尼耐药肝细胞癌细胞系，并发现耐药细胞中神经生长因子（NGF）分泌水平显著升高。机制上，SRPK1激酶上调并磷酸化剪接因子SRSF1，促进SRSF1入核并选择性结合NGF前体mRNA，驱动其剪接为翻译效率更高的短异构体proNGF-B，从而在不改变转录和蛋白降解的前提下大幅提升NGF蛋白产量。分泌的NGF通过高亲和力受体TrkA激活非经典MAPK通路（MEK5-ERK5），而非经典的MEK1/2-ERK1/2分支，从而在乐伐替尼持续压力下维持肿瘤细胞存活与增殖
在耐药细胞中，抑制SRPK1或SRSF1可减少proNGF-B生成、降低NGF水平并恢复药物敏感性。临床标本分析显示，乐伐替尼治疗后残留肿瘤组织中NGF与SRPK1表达显著高于初治肿瘤，且高表达与更差的无复发生存和总生存相关。重要的是，联合使用已获批的TrkA抑制剂拉罗替尼，在患者来源的异种移植模型和类器官中均能协同增强乐伐替尼的抗肿瘤效果，且未增加明显毒性。该研究揭示了一条由SRPK1-SRSF1介导的剪接调控驱动NGF过表达、进而通过TrkA-ERK5信号轴介导耐药的完整通路，为克服肝细胞癌乐伐替尼耐药提供了可转化的联合治疗策略。
参考消息：
DOI: 10.1038/s41392-026-02649-w
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