学术前沿
Biomaterials | CO 驱动的外膜屏障级联破坏：增强革兰氏阴性细菌感染治疗的有效策略
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详细介绍
强健的外膜屏障（OM）是多重耐药革兰氏阴性菌（MDR GNB）抗生素耐药性的主要因素。打破这一障碍是克服这一挑战的有力策略。本文提出一种一氧化碳（CO）驱动的级联抑制策略，旨在破坏 OM 屏障，旨在显著提升现有治疗的抗菌疗效。作为概念验证，我们开发了 AIE&CO@G3 纳凝胶，结合了 CO 释放分子（CORM-401）和聚集诱导发射（AIE）光敏剂（PSs）。CO 显著增强了基于 AIE PSs 的抗菌光动力疗法（AIE-aPDT）的抗菌活性，与多种一线抗生素联合使用时也观察到类似的协同效应。机制上，CO 诱导的 OM 破坏促进了 AIE PS 和抗生素的渗透，从而显著提升了其在体外（对多种 MDR GNB）和体内（在 MDR P. aeruginosa 感染细菌性角膜炎和肺炎模型中的疗效）。这一目标通过抑制三磷酸腺苷（ATP）合成，并破坏甘油磷脂（GPL）和脂多糖（LPS）的生物合成和运输来实现。这项开创性研究突出了一氧化碳在 OM 破坏中的潜力，并为抗击 MDR GNB 感染提供了新策略。
该研究以题为“CO-driven cascade disruption of outer membrane barrier: A potent strategy to enhance treatment of gram-negative bacterial infections”发表在Biomaterials上。
该研究以题为“CO-driven cascade disruption of outer membrane barrier: A potent strategy to enhance treatment of gram-negative bacterial infections”发表在Biomaterials上。
图1
CO驱动级联破坏OM屏障的示意图。A）AIE和CO@G3的综合。B）制备游离CORM-401与抗生素的混合物。C）CO驱动的ATP合成级联抑制，通过靶向TCA循环和OXPHOS，随后通过抑制GPL、LPS和ABC转运蛋白的合成和运输，破坏OM屏障。这种破坏显著增强了细菌对AIE CO@G3和抗生素的进入，从而增强了它们对MDR GNB的抗菌效果。
总结
多重耐药革兰氏阴性菌的外膜屏障是抗生素难以奏效的关键原因。为此研究提出一氧化碳驱动的级联抑制策略，开发了AIE&CO@G3纳米凝胶，同时负载CO释放分子和聚集诱导发射光敏剂。CO一方面破坏外膜结构，促进光敏剂和多种一线抗生素的渗透，另一方面抑制ATP合成并干扰甘油磷脂和脂多糖的代谢通路。体外和体内实验表明，该策略显著提升了抗菌光动力疗法和抗生素
对多重耐药铜绿假单胞菌的疗效，在角膜炎和肺炎模型中均有效。这项研究揭示了一氧化碳作为外膜破坏工具的巨大潜力，未来可将该策略拓展到其他由革兰氏阴性菌引起的难治性感染，如腹腔感染或植入物相关生物膜。不同CO释放速率与抗菌药物的匹配关系值得系统优化，同时需评估CO在体内的释放动力学及潜在毒性。此外，该级联破坏思路也可用于提高其他大分子药物（如抗菌肽或溶菌酶）对细菌外膜的穿透效率。参考消息：
DOI: 10.1016/j.biomaterials.2026.124214
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