尽管抗氧化治疗对炎症性肠病（IBD）具有前景，但现有药物如天然抗氧化剂和金属纳米酶，无法满足疗效和/或长期甚至终身安全使用的需求。我们通过将天然抗氧化硫酸（LA）自聚合成交联多（脂酸）颗粒（cLAPs），开发出一种安全高效的 IBD 纳米药物。由于与 LA 单体的结构同源性，cLAPs 表现出卓越的生物安全性。口服给药的 cLAPs 通过 IBD 小鼠带负电的表面选择性附着于结肠中带正电的炎症部位，保留时间超过 36 小时。在聚二硫醚介导的细胞摄取后，cLAPs 经历了谷胱甘肽触发的去聚合。该过程使持续的活性氧释放和细胞内保留（>6 小时）为持续活性氧（ROS）清除提供了可能，最终缓解了肠道炎症，恢复了黏膜屏障，并重新平衡了肠道微生物群。体内结果显示，cLAPs 介导 IBD 小鼠体重恢复率为 75.9%，结肠长度恢复率为 94.4%，疗效分别高于 5 倍高剂量的磺胺唑嘌呤（53.3%和 58.3%）的 1.4 倍和 1.6 倍。这种天然的抗氧化剂纳米药物在临床上具有潜力。
该研究以题为“Natural Antioxidant Lipoic Acid Constructed Nanodrug for Oral Therapy of Inflammatory Bowel Disease”发表在ACS Nano上。

cLAPs靶向治疗 IBD 作用机制示意图

cLAPs的表征。(a) cLAPs的粒径分布。(b) cLAPs的TEM图像。(c) LA和cLAPs的UV−vis光谱。(d) cLAPs的 GPC 曲线。(e) LA和cLAPs的罗曼光谱。(f) cLAPs在模拟胃肠道流体中的降解动力学。(g−i) cLAPs对过氧化氢、•OH和O2•−的清除效率。

cLAPs的细胞摄取及抗氧化效应。(a，b)通过共聚焦显微镜观察RAW264.7细胞（n=3）中cLAPs的时间依赖性细胞摄取过程。(c)RAW264.7细胞（n=3）中cLAPs内化动力学的定量流式细胞术分析。(d)经LA或cLAPs处理后，通过荧光显微镜观察细胞内活性氧（ROS）水平变化及流式细胞术定量分析结果（n=3）。(f)通过荧光成像检测线粒体超氧阴离子生成量及(g)对应流式细胞术分析结果（n=3）。(h−k)细胞因子分泌谱：(h)IL- 1β 、(i) TNF - α 、(j)IL-6及(k)IL-10，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定（n=5）。统计学显著性通过单因素方差分析结合Tukey事后检验确定，显著性水平定义为p<0.05、p<0.01及p<0.001；ns表示无统计学意义。

总结

一篇发表于《ACS Nano》的研究报道了一种基于天然抗氧化剂硫辛酸（LA）自聚合构建的纳米药物（cLAPs），用于炎症性肠病（IBD）的口服治疗。研究团队通过纳米沉淀介导聚合策略，将LA单体转化为粒径约100 nm、表面带强负电荷（-80 mV）的交联聚硫辛酸纳米粒。cLAPs在模拟胃酸环境中可逆聚集、肠道pH下重新分散，并在消化酶中保持稳定，具备良好的胃肠道稳定性。其表面羧基赋予其对IBD小鼠结肠炎症部位正电荷微环境的静电粘附能力，滞留时间超过36小时，显著优于健康组。

进入细胞后，cLAPs通过多二硫键介导的摄取机制内化，并在谷胱甘肽作用下缓慢解聚，实现LA的持续释放，细胞内滞留时间延长至6小时以上，ROS清除效率较游离LA提高2.1倍。在DSS诱导的结肠炎模型中，cLAPs（100 mg/kg）治疗使小鼠体重恢复75.9%，结肠长度恢复94.4%，疗效优于5倍剂量的临床一线药物柳氮磺胺吡啶。机制研究表明，cLAPs通过清除ROS下调IL-17、NF-κB等炎症通路，恢复肠上皮紧密连接（ZO-1、Occludin），并调节肠道菌群，增加Muribaculaceae丰度、减少Enterobacteriaceae。在TNBS诱导的克罗恩病模型中亦验证其疗效。该研究为IBD治疗提供了基于天然抗氧化剂自组装纳米药物的新策略。

参考消息：

DOI: 10.1021/acsnano.5c15530